1、HIV 感染相关肾脏疾病的研究进展 党含 肖萍 兰州大学 兰州大学第一医院 摘 要： 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 是一种高度适应性、变异性很强的病毒, 多项研究表明, 其感染与多种肾脏疾病的发生有关, 包括经典的 HIV 相关性肾病 (HIVAN) 、HIV 相关免疫复合物肾病 (HIVICD) 、HIV 相关血栓性微血管病 (HIVTMA) 肾病等, 其发病机制仍不十分清楚。在 HIV 感染患者中, 急性肾损伤 (AKI) 、慢性肾脏病 (CKD) 比一般人群更常见, 尤其合并部分其他相关危险因素时。肾功能的早期筛查可帮助识别早期肾脏疾病。HIV 感染相关肾病综合治疗管理模式的实施已取得了
2、有效进展, 肾移植已被证实是 HIV 感染终末期肾脏病 (ESRD) 的有效手段。关键词： 肾脏疾病; 人类免疫缺陷病毒; 发病机制; 筛查; 治疗; 作者简介：肖萍 (E-mail:) 收稿日期：2017-07-10Received： 2017-07-10肾脏疾病是艾滋病病毒携带者在高效联合抗逆转录病毒疗法 (HAART) 时代人群高发病率和高病死率的重要原因, 尽管 HAART 的广泛使用降低了 HIV 相关性肾病 (HIVAN) 的发病率, 但 HIV 感染的肾脏疾病总患病率却在继续升高1。据统计, 全球高达 30%的 HIV 感染患者有肾脏疾病的证据 (蛋白尿或肾小球滤过率下降) ,
3、已成为目前终末期肾病需透析的常见原因2。HIV 感染相关肾脏疾病的发病机制一直是研究热点, 部分研究表明, 可能与遗传因素、环境因素、免疫因素、宿主与病原体多样相互作用等有关, 但确切发病机制仍有待进一步研究3。高血压、糖尿病在 HIV 感染患者中越来越普遍, 其他危险因素包括年龄、性别、种族、合并 HBV/HCV 感染、低体质量、抗逆转录病毒药物的应用等均在 HIV 感染急性或慢性肾脏病发展中起重要作用4,5。因此在 HIV 感染患者中监测肾功能尤为重要。HIVAN 的治疗手段及 HIV 感染终末期肾病肾移植已取得较大进展。现就 HIV 感染相关肾脏疾病的研究进展综述如下。1 HIV 感染相
4、关肾脏疾病的发病机制1.1 HIVAN1984 年首次在美国报道, 肾活检是确立诊断的惟一手段。其典型病理特征为肾小球塌陷形成局灶节段性肾小球硬化, 伴有肾小管上皮细胞萎缩、肾小管扩张、肾间质炎症及纤维化。典型临床表现为肾病性蛋白尿、血尿、急进性肾功能衰竭、高血压6。由于几乎完全发生于非洲裔黑色人种中, 故宿主的遗传背景在HIVAN 发展中起重要作用。肾损伤机制与 APOL1 编码载脂蛋白 A-1 参与细胞凋亡、自噬和血管损伤有关7。在人类研究中已证实诊断为 HIVAN 患者 HIV-1 RNA 和 DNA 在足细胞和肾小管上皮细胞中表达, 诱发塌陷性肾小球病和肾小管损伤8。有研究表明 HIV
5、-1 基因 Vpr 和 Nef 协同损伤足细胞, 导致肾小球硬化9。但两者导致肾病的分子机制尚不清楚, Vpr 蛋白被认为在 HIV-1 整合前复杂的细胞内转运中发挥重要作用, 已被报道影响多种细胞功能, 包括细胞周期G2/M 期阻滞, 细胞凋亡的调控, 转录激活, 糖皮质激素受体激活离子通道的形成及细胞骨架的破坏10。同样, Nef 亦具有多种功能, 包括增强病毒的致病性, T 细胞活化和调控细胞信号11。宿主因素如肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活亦参与 HIVAN 的发病, 阻断血管紧张素的产生可减缓 HIVAN 的进展12。HIV 感染肾损伤的确切机制目前仍不清楚, 但高度失调的免疫激
6、活可能亦参与这一机制中, 肿瘤坏死因子 (TNF) 和 Nef 蛋白有利于免疫激活, 增强HIV-1 的转录和复制13。1.2 HIV 相关免疫复合物肾病 (HIVICD) 包括 Ig A 肾病、膜增生性肾小球肾炎 (与合并 HCV 感染有关) 、膜性肾病 (与合并 HBV 感染有关) 、狼疮样肾小球肾炎 (与补体的激活有关) 、感染后肾小球肾炎 (PIGN) , 其组织学机制主要是艾滋病病毒抗原、免疫球蛋白 Ig A 和补体复合物沉积在肾小球毛细血管袢及系膜14。1.3 HIV 相关血栓性微血管病肾病经典的血栓性微血管病包括溶血尿毒综合征 (HUS) 和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 。
7、HIV 感染与 HUS/TTP 发病有关, 两者在临床主要表现为肾脏广泛性损害。迄今为止其发病机制仍知之甚少, 可能与 HIV 感染引起肾小球毛细血管内皮细胞损伤有关, 通常表现为急性肾衰竭伴血小板减少或着微血管病性溶血性贫血15。2 HIV 感染相关急性肾损伤在 HIV 感染患者中急性肾损伤比一般未感染人群更常见16。在引入 HAART 之前, HIV 阳性患者的急性肾损伤常见病因是血容量不足、脓毒症、横纹肌溶解或肾毒性药物, 肾前性因素约占 38%。药物肾毒性通常归因于潘他米丁、两性霉素 B、氨基糖苷类等抗生素对肾脏的直接毒性作用;甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲噁唑与急性间质性肾炎相关, 其他病因包
8、括休克、脓毒症、造影剂、非甾体抗炎药物 (NSAID) 的使用等所致的急性肾小管坏死17。随着 HAART 的出现, HIV感染患者发生 AKI 的危险因素并未发生太大差别, 肾性原因仍是 AKI 最常见的病因 (46%) , 主要归因于缺血性急性肾小管坏死 (ATN) 或肾毒性的药物及造影剂的使用。肾前性急性肾功能衰竭较常见 (38%) , 主要由于血容量减少、脓毒症、合并肝脏疾病等。尿路梗阻引起的急性肾损伤较少见, 主要原因包括肾结石和药物诱导结晶体。总体而言, 52%的 AKI 事件与感染有关, 可能导致一个肾前性或缺血性 ATN18。在门诊患者中, HIV 感染患者 AKI 的常见危险
9、因素包括较低的 CD4 细胞计数、较高的 HIV RNA 水平, HCV 共感染及抗逆转录病毒药物接触史。年龄、血清肌酐基线水平、高血压或糖尿病病史与 AKI 患者显示不独立相关19,20。但与此相反, HIV 感染 AKI 住院患者与肾脏疾病的传统危险因素有关, 包括年龄、糖尿病、高血压及基础慢性肾脏疾病16。但这些研究均未显示出黑色人种与 AKI 间的关联, 尽管黑人和 CKD 间呈强关联。3 HIV 感染相关慢性肾脏病抗逆转录病毒疗法明显减少了艾滋病相关死亡与机会性感染, 延长了 HIV 感染的生存期, 但 HIV 感染相关慢性肾脏病患病率正在日趋增加, 已成为其病死率的重要原因。Nai
10、cker 等研究表明, 在 HIV 感染个体中 CKD 的患病率欧洲为3.5%4.7%, 巴西为 1.1%5.6%, 瑞士为 18%, 印度为 27%, 伊朗为 12.3%, 撒哈拉沙漠以南的非洲范围为 6%48.5%21。然而在中国, HIV 感染患者 CKD 的发生率及危险因素相关研究较少, 近期的一项多中心队列研究提示在中国 HAART时代 HIV 感染患者中 CKD 的患病率为 16.1%, 且其发病率与慢性肾脏病的传统因素相关, 如年龄, 特别是老年患者, 合并 HCV 感染, 或血浆 HIV-1 病毒载量100 000copies/m L, 这些患者更易患慢性肾病22。在一项大型美
11、国退伍军人 HIV 感染肾脏疾病危险因素分析结果中提示与艾滋病严重程度 (包括高 HIV-1 病毒载量30 000 copies/m L 和低 CD4 细胞计数3 个月构成 CKD。正常情况下尿中小分子蛋白质如 2微球蛋白由肾小球滤过、几乎全部被近端肾小管重吸收, 若肾小管损伤 (替诺福韦或其他肾毒性药物使用) 可导致尿 2微球蛋白、磷酸盐、尿酸排泄增加, 故还应定期监测尿中各种生物标记物及血清磷、钾、尿酸水平24。5 HIV 感染相关肾脏疾病的治疗美国传染病学会推荐与 HIV 相关的肾病患者均应接受抗逆转录病毒药物治疗, 如果肾功能无改善, 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素
12、受体阻滞剂 (ARBs) 和/或强的松 (起始剂量每天 1mg/kg, 最大剂量不超过每天 80 mg, 逐渐减量用药超过 2 个月) 25。进展至终末期肾病已被报道可能存在以下因素:大量蛋白尿、肾小球滤过率严重低下、肾小球硬化及慢性间质纤维化。HIV相关肾病进展至 CKD 标准疗法推荐包括控制血压140/90mm Hg, ACEI 或 ARB 的使用, 其他管理办法包括控制血清尿酸盐、碳酸盐水平、避免肾毒性药物的使用、戒烟、肥胖患者减重等。c ART 剂量不足亦被报告与 HIV 相关肾病进展及病死率增加有关26。已经进展至终末期肾脏疾病, 有数据明确表明接受肾脏替代治疗血液透析或腹膜透析的
13、HIV 感染者的存活率稳定27。接受肾移植对于 HIV 感染患者终末期肾病取得良好效果。在美国报道的 150 例肾移植和移植物患者 3 年存活率分别为 88.2%和 73.7%。尽管急性移植物排斥反应发生率较高 (第 1 年为 31%) , 但患者存活率相似, 移植物存活率仅低于无感染 HIV 的受者28。综上所述, HIV 感染相关肾脏疾病的研究越来越多, 特别是在 HAART 时代, 因为抗逆转录病毒药物的使用与急性或慢性肾脏疾病的发展密切相关。临床医生需了解 HIV 感染可能的肾脏并发症, 并定期监测肾功能及 CKD 相关的危险因素。HIV 能在肾细胞中复制, 这意味着肾脏可能只是其中一
14、个潜在的影响器官, 有待进一步深入探讨。参考文献1Mallipattu SK, Wyatt CM, He JC.The New Epidemiology of HIV-Related Kidney DiseaseJ.J AIDS Clin Res, 2012, (Suppl 4) :001. 2Scarpino M, Pinzone MR, Di Rosa M, et al.Kidney disease in HIV-infected patientsJ.Eur Rev Med Pharmacol, 2013, 17 (19) :2660-2667. 3Rosenberg AZ, Naicke
15、r S, Winkler CA, et al.HIV-associated nephropathies:epidemiology, pathology, mechanisms and treatmentJ.Nat Rev Nephrol, 2015, 11 (3) :150-160. 4Jotwani V, Li Y, Grunfeld C, et al.Risk factors for ESRD in HIV-infectdindividuals:traditional and HIV-related factorsJ.Am J Kidney Dis, 2012, 59 (5) :628-6
16、35. 5Kazancioglu R.Risk factors for chronic kidney disease:an updateJ.Kidney Int Suppl, 2013, 3 (4) :368-371. 6Waheed S, Atta MG.Predictors of HIV-associated nephropathyJ.Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12 (5) :555-563. 7Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, et al.African origins and chronic kidney d
17、isease susceptibility in the human immunodeficiency virus eraJ.World J Nephrol, 2015, 4 (2) :295-306. 8Szczech LA.Tackling the unknowns in HIV-related kidney diseasesJ.N Engl J Med, 2010, 363 (21) :2058-2059. 9Zuo Y, Matsusaka T, Zhong J, et al.HIV-1 genes vpr and nef synergistically damagepodocytes
18、, leading to glomerulosclerosisJ.J Am Soc Nephrol, 2006, 17 (10) :2832-2843. 10Liang Z, Liu R, Lin Y, et al.HIV-1 Vpr protein activates the NF-B pathway to promote G2/M cell cycle arrestJ.Virol Sin, 2015, 30 (6) :441-448. 11Wei BL, Arora VK, Foster JL, et al.In vivo analysis of Nef functionJ.Curr HI
19、V Res, 2003, 1 (1) :41-50. 12Mikulak J, Singhal PC.HIV-1 and Kidney Cells:Better Understanding of Viral InteractionJ.Nephron Exp Nephrol, 2010, 115 (2) :e15-e21. 13Herbein G.TNF and HIV-1 Nef:An Intimate InterplayJ.EBioMedicine, 2016, 13:25-26. 14Nobakht E, Cohen SD, Rosenberg AZ, et al.HIV-associat
20、ed immune complex kidney diseaseJ.Nat Rev Nephrol, 2016, 12 (5) :291-300. 15Fine DM, Fogo AB, Alpers CE.Thrombotic microangiopathy and other glomerular disorders in the HIV-infected patientJ.Semin Nephrol, 2008, 28 (6) :545-555. 16Wyatt CM, Arons RR, Klotman PE, et al.Acute renal failure in hospital
21、ized patients with HIV:risk factors and impact on in-hospital mortalityJ.AIDS, 2006, 20 (4) :561-565. 17Valeri A, Neusy AJ.Acute and chronic renal disease in hospitalized AIDS patientsJ.Clin Nephrol, 1991, 35 (3) :110-118. 18Kalim S, Szczech LA, Wyatt CM.Acute kidney injury in HIV-infected patientsJ
22、.Semin Nephrol, 2008, 28 (6) :556-562. 19Franceschini N, Napravnik S, Eron JJJ, et al.Incidence and etiology of acute renal failure among ambulatory HIV-infected patientsJ.Kidney Int, 2005, 67 (4) :1526-1531. 20Roe J, Campbell LJ, Ibrahim F, et al.HIV care and the incidence of acute renal failureJ.C
23、lin Infect Dis, 2008, 47 (2) :242-249. 21Naicker S, Fabian J.Risk factors for the development of chronic kidney disease with HIV/AIDSJ.Clin Nephrol, 2010, 74 (Suppl 1) :51-56. 22Cao Y, Gong M, Han Y, et al.Prevalence and risk factors for chronic kidney disease among HIV-infected antiretroviral thera
24、pynaive patients in mainland China:a multicenter cross-sectional studyJ.Nephrology (Carlton) , 2013, 18 (4) :307-312. 23Jung O, Haack HS, Brodt HR, et al.Changing spectrum of renal disease in HIV infectionJ.Dtsch Med Wochenschr, 2013, 138 (38) :1887-1891. 24Lucas GM, Ross MJ, Stock PG, et al.Clinica
25、l Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease in Patients Infected With HIV:2014 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of AmericaJ.Clin Infect Dis, 2014, 59 (9) :e96-e138. 25Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, et al.Guidelines for the management
26、of chronic kidney disease in HIV-infected patients:recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of AmericaJ.Clin Infect Dis, 2005, 40 (11) :1559-1585. 26Kalayjian RC.The treatment of HIV-associated nephropathyJ.Adv Chronic Kidney Dis, 2010, 17 (1) :59-71. 27Ahuj
27、a TS, Grady J, Khan S.Changing trends in the survival of dialysis patients with human immunodeficiency virus in the United StatesJ.J Am Soc Nephrol, 2002, 13 (7) :1889-1893. 28Stock PG, Barin B, Murphy B, et al.Outcomes of kidney transplantation in HIV-infected recipientsJ.N Engl J Med, 2010, 363 (21) :2004-2014.
