1、肿瘤患者VTE预防,主要内容,临床需警惕肿瘤患者VTEVTE流行病学易发生VTE机制（肿瘤本身、化疗、手术）肿瘤患者VTE预防策略接受化疗的肿瘤患者接受手术的肿瘤患者肿瘤患者VTE预防的临床研究预防化疗患者VTE预防手术患者VTE荟萃分析,约 20%新发VTE患者患有肿瘤110%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤,新发的VTE与肿瘤发生密切相关,Heit JA, et al. Arch Intern Med. 2000;160:809-815中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,我国一项单中心临床资料分析显示，9 年内201
2、例VTE患者中有57例（28.4%）基础疾病为肿瘤2,发生VTE的患者中，有28.4%的患者初发疾病为肿瘤提示：对于新发VTE患者有做肿瘤筛查的必要性,住院患者VTE发病率：肿瘤患者高于非肿瘤患者,British Journal of Cancer (2010) 103, 947 953,丹麦一项队列研究（1997-2005年），共纳入57,591例肿瘤患者和287,476例非肿瘤患者，结果显示：,住院肿瘤患者静脉血栓的发生率要高出一般人群一倍多,IR=发生率（每1000例-年）,British Journal of Cancer (2010) 103, 947 953,血栓发生率较高的肿瘤：
3、胰腺癌、脑肿瘤、肝肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等,丹麦一项队列研究（1997-2005年），共纳入57,591例肿瘤患者和287,476例非肿瘤患者，结果显示：胰腺癌、脑肿瘤、肝肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤患者的血栓发生率较高,Thromb Haemost 2010; 104: 10491054,化疗会加重肿瘤患者的血栓形成风险半数VTE发生在接受化疗的最初3个月,一项对意大利1921接受连续化疗的可自由活动的肿瘤患者研究显示：,结直肠癌、肺癌、上消化道肿瘤、胰腺癌等VTE发生率均超过5%,半数VTE发生在接受化疗的最初3个月,化疗患者VTE的发生率为5.3%,癌症手术患者VTE发生率高达40,Hil
4、len Ann Oncol 2000,我国一项单中心研究（n=398）显示：结直肠癌患者术后发生VTE的比例为8%,我国肺癌患者手术后VTE发病率,对上海胸科医院1001例肺癌手术患者的观察性研究显示：我国肺癌患者手术后VTE发病率为2 5%,手术后时间（月）,COX回归分析显示：不完全切除术患者与完全切除术患者发生VTE的风险比是9.867（95%CI：5.27518.459，P0.001）；接受血管生成抑制药物治疗的患者与未接受此治疗的患者相比发生VTE 的风险比为3.472（95% CI：1.7616.845，P0.001）；接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的
5、患者与未接受此治疗的患者相比，发生VTE的风险比为2.808 （95%CI：1.4395.479，P=0.002）,J Surg Oncol.2012 Nov;106(6):736-41,不同系统肿瘤患者的PE发生率,中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,北京协和医院20022008年43 967例实体恶性肿瘤住院患者：PE发生率为：0.27%以胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的PE发生率较高,根据尸检资料的各系统肿瘤患者的PE发生率,我国恶性肿瘤患者发生PE仍以“血栓性栓子”多见,温绍君. 肺栓塞多学科病例分析M.北京：
6、人民卫生出版社，2012：P15.,北京协和医院病理科对肿瘤患者肺栓塞的尸检结果显示：,由恶性肿瘤引起肺栓塞的患者中，约2/3为血栓性栓子，约1/3为肿瘤性栓子,主要内容,临床需警惕肿瘤患者VTEVTE流行病学易发生VTE机制（肿瘤本身、化疗、手术）肿瘤患者VTE预防策略肿瘤患者VTE预防的临床研究,肿瘤细胞本身引发高凝状态,高凝状态,肿瘤细胞本身的作用,温绍君等主编, 肺栓塞多学科病例分析。人民卫生出版社。2012: P25,化疗增加VTE的发生风险,国际肿瘤学杂志.2012; 39(2):120-123,化疗,肿瘤细胞死亡后可释放促凝物质和炎症细胞因子,引起血管内皮损伤，启动内皮促凝机制,
7、降低抗凝物质，如蛋白c、蛋白S水平,诱导血小板活化和聚集,直接诱导单核、巨噬细胞和血管内皮细胞上组织因子的释放,下调血栓调节蛋白，降低纤维蛋白溶解反应,手术增加VTE的发生风险,郭慕依 叶诸榕主编 病理学P18,外科手术易激活内源性和外源性凝血系统,肿瘤本身、化疗、手术均是发生VTE的危险因素,Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S. Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,肿瘤患者较非肿瘤患者VTE风险增加4-6倍,接受化疗的患者VTE风险增加6.5倍,与接受相似外科手术的非癌症患者相比,肿瘤患者术后发
8、生DVT的危险增加1倍多,肿瘤患者术后发生致命性PE危险增加3倍多,小结：恶性肿瘤患者易患VTE的机制,Rudolf Virchow (1821-1902),静脉血瘀滞,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态,制动肿瘤压迫淋巴血管,手术中心静脉置管肿瘤放疗或化疗损伤内皮肿瘤直接侵蚀,中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,肿瘤合并VTE导致死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,肿瘤合并VTE导致死亡率大幅升
9、高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991Donati MB. Haemostasis. 1994;24:128-131.,VTE是肿瘤患者死亡的第二大病因，仅次于因肿瘤死亡发生VTE的肿瘤患者1年生存率仅为无栓肿瘤患者的1/3,全球首个关于肿瘤与血栓预防调查研究FRONTLINE研究显示：肿瘤患者VTE预防仍比较局限,对3891份完整可供分析的反馈进行的分析显示：,50%的外科医生常规进行血栓预防,5%的肿瘤医生常规进行血栓预防,Kakkar AK
10、et al. Oncologist. 2003;8:381-388,主要内容,临床需警惕肿瘤患者VTE肿瘤患者VTE预防策略接受化疗的肿瘤患者接受手术的肿瘤患者LMWH预防肿瘤患者VTE的临床研究,目前全球针对肿瘤患者VTE的指南规范很多以规范和改善肿瘤患者VTE的合理预防和治疗,美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病；美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立卫生研究院（NIH）、美国胸科医师学会（ACCP）、国际血栓与止血学会（ISTH）相继颁布多项指南和专家共识；我国于2014由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）及中华
11、医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识,肿瘤患者VTE风险因素（ASCO 2015）,http:/www.asco.org/guidelines/vte,肿瘤相关因素,治疗相关因素,患者相关因素,生物标记物,总结患者相关因素，如年龄、性别、种族、并存疾病、既往VET病史、化疗前血小板数量增加、遗传性致栓基因突变等；肿瘤相关因素，如原发肿瘤的部位、诊断后最初3-6个月、肿瘤近期转移等；治疗相关因素，如近期接受过大手术、接受化疗或激素治疗、目前或近期接受抗血管生成治疗、目前接受促红细胞刺激因子治疗及留置中心静脉导管等。,肿瘤患者VTE风险因
12、素（NCCN 2015V1）,NCCN 2015V1,患者危险因素,治疗相关危险因素,门诊化疗高风险患者,2008年，由Alok Khorana博士设计门诊 Khorana 评估量表（针对门诊化疗患者）,2008年，由Alok Khorana博士设计，评估化疗相关的门诊患者VTE风险,JCOJune 10, 2013vol. 31no. 172189-2204,Khorana 评估模型：经临床验证显示有很好的预估价值,Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-4907.,ASCO指南关于“可自由活动的化疗肿瘤患者”的VTE预防推荐,JCOJune 10,
13、2013vol. 31no. 172189-220http:/www.asco.org/guidelines/vte,对于Khorana 评分3分的高风险患者：需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，可使用预防剂量的LMWH或普通肝素,2013 ASCO引用Khorana 评估量表用于可以自由活动的化疗患者的VTE风险评估,2015 ASCO指南推荐,PROTECHE研究：进一步验证了Khorana评估模型的有效性以及LMWH预防的有效性,Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012 Jun;7(3):291-2.,PROTECHE研究（1150例门诊肿瘤患者
14、）显示：对于Khorana评分3分的患者，VTE发生率更高（ 11.1% vs. 3.0% ）（与Khorana评分0-2分的患者相比）采用LMWH预防，降低VTE发生风险（4.3% vs. 11.1%），NNT=15（每预防15例患者避免一例VTE的发生）,PROTECHE研究显示： Khorana评分3分的患者，不采取预防，VTE发生率为11%，经LMWH预防后，VTE发生率为4.3%,小结：门诊化疗患者的VTE预防,门诊化疗患者：建议根据Khorana评估模型进行评估和预防，VTE高危患者且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2015 ASCO）对于留置中心静
15、脉导管的肿瘤患者，不建议常规应用LMWH 或LDUH预防血栓治疗（2B级）（2012 ACCP）接受化疗(抗血管生成治疗)或糖皮质激素治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者，应该接受预防性LMWH或低剂量阿司匹林预防VTE（ 2015 ASCO 2015 NCCN）,http:/www.asco.org/guidelines/vteCHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277S,2015 ASCO指南关于接受化疗的住院肿瘤患者VTE预防推荐,大多数肿瘤住院患者无出血或其他抗凝禁忌证，需要在住院期间给予抗凝药物预防VTE，但支持在短期化疗期间需要常规预防VTE的证据有限,htt
16、p:/www.asco.org/guidelines/vte,对于“住院肿瘤患者的VTE预防”存在的疑义,“大多数肿瘤住院患者无出血或其他抗凝禁忌证，需要在住院期间给予抗凝药物预防VTE”,2015 ASCO指南,来自中国肿瘤专家的疑义,2015中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识建议住院肿瘤患者的VTE风险需要评估：根据Khorana评估模型或根据Caprini风险评估模型,ASCO指南的启示预防肿瘤患者VTE在我国如何实施,Caprini风险评估模型（适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估，被2012 ACCP指南采用）,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e2
17、27Se277S,Caprini评估量表已被广泛验证，我国目前也对其进行了验证，显示也适用于我国住院患者,H.-X. Zhou et al. Thrombosis Research 130 (2012) 735740,Caprini风险评估模型（适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估，被2012 ACCP指南采用）,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277S,中高危患者可以使用LMWH或UFH预防,小结：接受化疗的肿瘤住院患者VTE预防,鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估1可根据Khorana评估模型，高风险患者进行VTE预防或根据Caprini评分系统进
18、行VTE风险评估，中高风险者进行VTE预防推荐的预防药物：建议LMWH或低剂量UFH （2012 ACCP指南）对于接受“沙利度胺或来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者”，建议采取LMWH或阿司匹林（2015 ASCO指南）,1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991；2. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se2773. http:/www.asco.org/guidelines/vte,肿瘤手术患者的VTE风险评估和预防-2012 ACCP,同样可以根据Caprini风险评估模型评估VTE风险（2012
19、 ACCP非骨科外科VTE预防指南）,对于VTE高危的腹部盆腔肿瘤手术患者（无大出血高风险），推荐使用LMWH预防4周（1B）,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277,手术患者的VTE风险持续存在于术后数周,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277S BMJ 2009;339:b4583,英国的Million Women Study(百万妇女研究)显示：住院手术患者的VTE风险持续术后数周，在术后4周时仍是VTE高风险期,肿瘤手术患者的VTE风险在术后6周时仍高，显示是非手术患者的90多倍,肿瘤手术患者的VTE风险评估和预防-201
20、5 ASCO,所有接受重大手术治疗的肿瘤患者应考虑应用UFH或LMWH进行血栓预防，除非有禁忌症（活动出血或高出血风险）；且预防需在术前开始，术后至少7 10天；对于行腹部和盆腔肿瘤大手术的患者可考虑延长预防4周,http:/www.asco.org/guidelines/vte,主要内容,临床需警惕肿瘤患者VTE肿瘤患者VTE预防策略肿瘤患者VTE预防的临床研究预防化疗患者VTE预防手术患者VTE荟萃分析,LMWH预防接受化疗肿瘤患者VTE的研究,关于VTE最大的预防性治疗试验PROTECHE试验和SAVE-ONCO试验显示：接受化疗的肿瘤患者VTE发生率降低,PROTECHE试验（1150
21、例门诊肿瘤患者）,LMWH预防肿瘤患者VTE风险下降50%,SAVE-ONCO试验,LMWH预防组和对照组VTE发病率分别是1.2%和3.4%,（3212例接受化疗的局部晚期实体瘤患者或转移性患者）,安全性：两项试验均未发现预防组和对照组的出血情况有明显差别,中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,化疗,LMWH和ASA预防来那度胺+低剂量地塞米松化疗的骨髓瘤患者VTE研究,来那度胺+低剂量地塞米松化疗的骨髓瘤患者中：LMWH较ASA显著降低VTE总发生率 LMWH和ASA大出血发生率无差异,Larocca A, et al.
22、 Blood.2012;119(4):933-939.,化疗,华法林预防中心静脉插管化疗肿瘤患者VTE的研究,Young AM, et al. Lancet. 2009;373:567-574.,未显示降低中心静脉插管化疗肿瘤患者的VTE发生率，且增加出血风险,化疗,LMWH、机械预防用于肿瘤手术患者VTE预防的研究,关于VTE预防手术患者的CONKO-004 研究和另外一项腹部盆腔手术的肿瘤患者：肿瘤手术患者VTE发生率降低,CONKO-004 研究（312例晚期胰腺癌患者）,3个月时LMWH和对照组VTE发病率分别是1.25%和9.87%,151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者,LMWH与IP
23、C相比，VTE发病率分别是1.2%和19.4%,安全性：两项试验均未发现LMWH预防组增加大出血风险,J Clin Oncol 28: 15s , 2010Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010,手术,LMWH用于腹部或盆腔肿瘤手术患者的延长预防研究（4周）,VTE风险下降60%,一项前瞻性、双盲、随机化、多中心试验显示： 依诺肝素延长预防（4周）降低VTE发生风险60%,研究简介：两组给药剂量均为40mg, qd, S.C. ，术后21天35天之间常规进行静脉造影检查。,P=0.02,David Bergqvist, et al. Dur
24、ation of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med. 2002;346: 975-80.,*P0.05,*,*,*,安全性：两项所有出血情况均无明显差别（所有出血事件、大出血和小出血）,手术,荟萃分析显示：肿瘤患者经预防后VTE风险大幅降低,一项对于实体肿瘤患者VTE预防的荟萃分析（共纳入11项研究）显示：预防组VTE风险下降44%,J Thromb Thrombolysis. 2014 ; 38(2): 241249.,meta,荟
25、萃分析显示：肝素预防肿瘤患者VTE，未增加出血事件,一项对于实体肿瘤患者VTE预防的荟萃分析（共纳入11项研究）显示：肝素预防VTE，未增加出血事件,J Thromb Thrombolysis. 2014 ; 38(2): 241249.,meta,肿瘤患者VTE预防禁忌症（NCCN 2015 V1）,NCCN 2015 V1,总结,肿瘤患者由于肿瘤本身、积极治疗（化疗和手术等）导致VTE发生风险高，且严重影响患者预后；VTE的预防须引起进一步的重视。接受化疗或手术的肿瘤患者可根据指南推荐的VTE预防策略，进行VTE预防：可自由活动的门诊化疗患者无VTE风险因素者无需进行VTE预防住院化疗患者
26、可根据Khorana评估模型或Caprini风险评估模型进行预防（ LMWH或UFH) ）肿瘤手术患者常规需要VTE预防，整个围术期均需预防（LMWH或UFH)循证医学证据显示，LMWH能有效降低肿瘤患者（接受化疗或手术）VTE发生风险，且未增加患者出血风险,THANK YOU,BACK UP,NCCN指南：住院患者VTE预防建议的预防措施,多发性骨髓瘤患者接受沙利度胺+来那度胺治疗相关VTE的风险评估,NCCN 2015 V1,2012 ACCP 9版指南对于门诊肿瘤患者VTE预防的建议,肿瘤门诊患者对于无其他VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患
27、者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规应用LMWH 或LDUH预防血栓治疗（2B级）。,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,日本外科肿瘤患者的VTE流行病学数据：亚裔不低于西方,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 581586.,研究背景：在日本，曾认为外科极少发生VTE并发症。研究结果：在2001年到2002期间共纳入39个日本医疗中心的17
28、3例肿瘤手术患者，128例为外科患者，23例为妇科患者；22例泌尿外科患者。,研究结论：对于日本肿瘤腹部大手术患者，VTE是一个普遍发生的并发症，药物预防是必要的。,我国关于腹部手术患者的单中心研究数据：未采取预防措施，VTE发病率为7.5%,2011年一项来自国内的单中心针对968例腹部手术患者（超过60%患者为肿瘤患者）的研究显示：腹部手术患者未采取VTE预防措施，VTE发病率已达到7.5%,夏锡仪等，低分子肝素预防外科术后患者的肺栓塞.中国危重病急救医学.2011; 23(11):661-664.,British Journal of Cancer (2010) 103, 947 953
29、,化疗会加重患者的血栓形成风险,对312例接受化疗的晚期胰腺癌患者研究发现：半数VTE发生在接受化疗的最初3个月,以上结果是对其中152例未接受药物预防VTE的患者进行分析的结果,PE一旦发生，抢救难度大、死亡率高,肺栓塞(PE),栓子迁移,深静脉血栓 (DVT),PE栓子7590%来源于下肢深静脉血栓,张福先等, 静脉血栓栓塞症诊断与治疗.人民卫生出版社. 2013; 239-244Chest 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277S,PE一旦发生，其中11%发病1小时内死亡；术后3个月死亡率超过15%,肿瘤手术患者VTE发病率高,10 20%,4 10%,1 5%,中国
30、临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,2015 ASCO指南关于化疗住院肿瘤患者的VTE预防推荐,大多数肿瘤住院患者无出血或其他抗凝禁忌证，需要在住院期间给予抗凝药物预防VTE，但支持在短期化疗期间需要常规预防VTE的证据有限对于可以活动的肿瘤患者不推荐常规预防，对于高风险患者可以考虑预防接受化疗(抗血管生成治疗)或糖皮质激素治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者，应该接受预防性LMWH或低剂量阿司匹林预防VTE。,http:/www.asco.org/guidelines/vte,CONKO-004：依诺肝素有效降低晚期胰腺癌化疗患者
31、VTE风险,J Clin Oncol 28: 15s , 2010,结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予依诺肝素进行VTE预防是安全有效的。,312例晚期胰腺癌患者,试验组：依诺肝素100IU/kg，每天一次，持续3月，以后每天4000IU维持，同时姑息性化疗。,对照组：化疗同时，未使用依诺肝素。,依诺肝素组VTE发生率显著下降,安全性：依诺肝素组未增加大出血风险,依诺肝素有效降低肿瘤手术患者VTE风险,依诺肝素14天方案用于腹部和盆腔肿瘤术后VTE的预防：与IPC相比，更好地降低VTE发病率，且不增加出血风险。,Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010,药物预防和物理预防的禁忌症,中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991,
