1、小儿肺高压的诊断和治疗进展,广东省人民医院心儿科张 旭,正常肺循环的压力和阻力,正常肺循环处于低压低阻状态，正常肺动脉收缩压为15-30 mmHg，平均压为10-20 mmHg，肺血管阻力 30 mmHg肺动脉平均压（mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP） 20 mmHg肺动脉舒张压（diastolic Pulmonary Arterial Pressure，dPAP） 15 mmHg,肺高压的定义,WHO定义：mPAP在安静状态下 25 mmHg，在活动时 30 mmHg；如诊断为肺动脉高压，则还需要：肺毛细血管楔压（Pulmonary Capillar
2、y Wedge Pressure，PCWP） 15 mmHg，以及肺血管阻力（Pulmonary Vascular Resistance，PVR） 240 dynscm-5。该定义适用于成人和儿童。儿科患者：肺动脉收缩压与体循环收缩压之比（Pp/Ps） 0.3。,肺高压的程度表达,以sPAP评价：轻度：30 mmHg 0.75,肺血管阻力（PVR）的评估,肺小动脉阻力：能比较准确的反应肺血管阻力，是最常用的反映肺血管床状况的参数。正常：47-160 dynscm-5（0.6-2 Wood单位）轻度升高：160-400 dynscm-5（2-5 Wood单位）中-重度升高： 400 dynscm
3、-5（5 Wood单位）,肺血管阻力（PVR）的评估,全肺阻力：也是反映肺血管阻力和肺血管床状况的指标之一，未考虑肺毛细血管楔压的高低，精确性不如肺小动脉阻力。正常：200-300 dynscm-5（2.5-3.7 Wood单位）轻度升高：300-440 dynscm-5（3.7-5.5 Wood单位）中-重度升高： 450 dynscm-5（5.6 Wood单位）,肺血管阻力（PVR）的评估,肺循环阻力与体循环阻力之比（Rp/Rs）：正常：Rp/Rs 0.25轻度升高：0.25 Rp/Rs 0.5中度升高：0.5 Rp/Rs 0.75重度升高：0.75 Rp/Rs 90%钙拮抗剂抗凝,正性肌
4、力药物：洋地黄类,循证依据： 在17名肺动脉高压伴右心衰竭患者中进行的非对照性单剂量研究，发现心输出量轻度改善； 根据慢性心力衰竭患者洋地黄研究的观察结果推断,利尿药,常用袢利尿剂（速尿）和醛固酮拮抗剂（安体舒通）适应证：PH合并右心衰时减少容量负荷循证依据：没有对照研究数据；从慢性心力衰竭患者的观察中推断。,吸氧：维持SaO290%,循证依据：没有对照研究数据肺动脉高压不是一种肺实质性疾病，而是由于肺脏的血液灌注减少导致症状产生，补充氧气对于肺动脉高压患者的氧饱和度影响非常小（海平面），但对于居住在海拔较高地方的人群可能有一定帮助减少缺氧性肺血管收缩帮助缓解症状，尤其是对于疾病晚期患者,钙拮
5、抗剂,适应证：急性血管反应试验阳性的患者 可选药物：长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，维拉帕米由于具有较强的负性肌力作用而不推荐使用 作用机制:抑制Ca2+内流入血管平滑肌细胞，导致肺动脉血管舒张；必须有可作用的平滑肌细胞(“可扩张的”)；不清楚在PH中有无疾病修正作用 剂量：大剂量，逐步个体化加量（心绞痛的剂量），可能增加不良反应的风险(肺水肿,系统性低血压,右心室衰竭) 循证依据：2个非对照研究，1个回顾性研究,抗凝治疗,推荐药物：华法林作用机制：抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，也可能有直接的抗血小板作用，可防止已经存在肺脏小动脉中的血栓形成或扩大，对已经形成的血栓的溶解没有直接作用，
6、也不会逆转已经存在的损伤。 治疗目标：INR 2.0-2.5副反应：出血循证依据：华法林改善IPAH患者的生存率（小规模、非控制的前瞻性和回顾性研究）,靶向特异性治疗,NOPDE-5抑制剂PGI2及其衍生物内皮素受体拮抗剂（Endothelin-1 Receptor Antagonist，ETRA）,NO,吸入途径给药剂量易掌控在IPAH和CHD相关PH，吸入NO改善气体交换，选择性降低肺血管阻力长期给药：负反馈引起NO耐受，撤药反应,PDE-5抑制剂西地那非（sildenafil）,优点：扩张肺血管，不增加PCWP；增强吸入性NO的效果；NO撤药过程中预防PH反跳缺点：有下调效应，长期使用尚
7、待评估副反应：头痛、面色潮红、消化不良、鼻出血 循证依据：SUPER试验,SUPER试验,Sildenafil Use in Pulmonary Hypertension随机双盲安慰剂控制对象：IPAH,CTD相关PAH,CHD术后的PAH时间：12周剂量：20-80mg tid结论：改善6MWD、FC、血流动力学,前列环素及其衍生物,前列环素依前列醇（epoprostenol）衍生物： 贝前列素（beraprost） 曲前列素（treprostinil） 伊洛前列素（iloprost）,依前列醇,与NO有协同效应，NO无效时可能有效可应用于NO撤药过程中给药方法：中心静脉置管持续给药剂量：起
8、始2ng/kg/min,逐渐增加至25-40ng/kg/min副反应：面色潮红、恶心腹泻、皮疹、头痛、下颌痛、骨骼肌肉痛,依前列醇的循证依据,IPAH： 开放标签、随机试验 改善FC、6MWD、血流动力学、生存率CTD相关性PAH： 多中心、开放标签、随机试验 显著改善6MWD和血流动力学，不增加死亡率CHD、HIV、门脉高压相关性PAH： 观察性研究,贝前列素,口服前列环素衍生物循证依据：随机、双盲、安慰剂控制试验3-6个月改善6MWD，9-12个月无明显改善,曲前列素,给药途径：皮下注射、静脉注射副反应：注射部位疼痛或红斑、头痛、恶心、腹泻,曲前列素的循证依据,12周多中心、随机、安慰剂控
9、制试验 对象：IPAH、CTD或CHD相关性PAH 轻度增加6MWD，剂量相关性另一项开放标签的研究 改善6MWD和血流动力学(mPAP,PVR,CI),伊洛前列素,吸入途径给药每天给药6-9次副反应：咳嗽、面色潮红、头痛、下颌痛长期应用效果尚不确切单药治疗下，IPAH患者1、2、3年无病存活率分别为53、29、20%,伊洛前列素的循证依据,多中心、随机、安慰剂控制的试验（AIR）时间：12周对象：IPAH，CTD、食欲抑制剂或无法手术的慢性肺血栓栓塞症相关性PH结论：改善6MWD和FC，不伴有临床状况的恶化,ETRA,非选择性ETRA：波生坦（bosentan）选择性ETRA：sitaxse
10、ntan，ambrisentan,波生坦适应证和禁忌证,适应证： WHO FC III-IV级的IPAH患者或硬皮病相关性PAH患者禁忌证： 中重度肝损害（转氨酶3ULN） 孕妇 12岁以下儿童 禁忌与CsA或格列本脲联用,波生坦用法用量,成人：起始62.5mg bid，4周后125mg bid儿童：10-20kg：起始31.25mg qd，4周后31.25mg bid20-40kg：起始31.25mg bid，4周后62.5mg bid40kg以上同成人12岁以下儿童用药经验不足无3岁以下儿童用药经验,波生坦副反应,肝功能损害（11）头痛面色潮红下肢水肿贫血致畸性,循证依据：BREATHE系
11、列试验,BREATHE：Bosentan Randomized trial of Endothelin receptor Antagonist THErapy for pulmonary hypertension随机、双盲、安慰剂控制主要终点：6MWD其他指标：FC、血流动力学、Borg呼吸困难指数、临床恶化时间、生存率、生活质量、长期疗效等,BREATHE系列试验,BREATHE-1：IPAH，硬皮病相关PAHBREATHE-2：IPAH，硬皮病相关PAH（与依前列醇联用）BREATHE-3：儿童IPAH或CHD相关性PAHBREATHE-4：HIV相关性PAHBREATHE-5：艾森曼格综合征,结论,改善：6MWDFC血流动力学临床恶化时间生活质量疗效长期持续,
