1、SRE是MM患者的一个严重问题,SRE,骨相关事件.a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602.,N=179,51%,37%,34%,3%,5%,双膦酸盐（BP）,SaadF, e
2、t al. Eur Urol. 2004;45(1):26-34.,骨,前体细胞,成熟的破骨细胞,前列腺素和其他因子,骨并发症,双膦酸盐,抑制迁移,诱导凋亡,BP用于MM患者的双盲临床试验,BP = 双膦酸盐; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 静脉用药; MM = 多发性骨髓瘤; NE = 未评估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑来膦酸.a MM患者数。b SRE包括新的溶骨性病变、 脊椎和非脊椎骨折以及需要对骨进行放疗或手术治疗。c 事后分析显示，进入研究时无脊椎骨折的患者中，接受CLO治疗患者的生存期(中位生存期为23个月)较安慰剂组显著
3、延长。d PAM组中更晚期疾病患者的生存期显著延长(中位生存期分别为21和14个月；经校正基线血清2-微球蛋白和东部肿瘤协作组体能状态后P = .041 )e 在基线骨特异性碱性磷酸酶水平升高的患者亚组中， ZOL的生存获益好于PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2010;11:973-982.,Morgan GJ, et al. Lancet. 2010;376(9757):1989-1999.,
4、有利于ZOL,有利于 PAM,风险比（ZOL 4 mg vs PAM）,ZOL在MM患者中减少SRE的有效性与PAM相当,MRC骨髓瘤IX：设计,适合移植患者,氯屈膦酸CVAD,唑来膦酸CVAD,氯屈膦酸C-TD,唑来膦酸C-TD,MEL-200ASCT,Thal,+Thal,不适合移植患者,氯屈膦酸MP,唑来膦酸MP,氯屈膦酸C-TDa,唑来膦酸C-TDa,最大应答,Thal,+Thal,主要终点: PFS, OS, ORR次要终点: 至首次发生SRE的时间, SRE发生率, 安全性和QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO),CVAD,
5、环磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),长春新碱(0.4 mg/d 第1-4天静脉注射),多柔比星(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,环磷酰胺(500 mg第1、9和15天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法仑(7 mg/m2),泼尼松龙(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); PF
6、S, 无疾病进展生存率; ORR, 总体应答率; OS, 总体生存率, SRE, 骨骼相关性事件; QoL, 生活质量。,N = 1,960,随机,随机,随机,随机,继续治疗至疾病进展,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,P .00002,P = .37,发生SRE的患者, %,P .0001,P = .070,P 2年双膦酸盐治疗的患者中，ZOL改善OS和减少SRE的疗效优于CLO；因此对于未获得CR或vgPR的患者应持续给药直至进展，并在复发时继续给药（B级）。PAM无类似证据。对于处于CR/vgPR的患者，BP治疗的最佳持续时间尚不明确；专家同意给予BP至少1
7、2个月直至24个月而后由医师自行决定（D级；专家共识）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,IMWG指南2013：无症状的骨髓瘤 & MGUS,双膦酸盐被推荐用于低、中危无症状的MM如果DXA扫描确认骨质疏松，剂量与骨质疏松症患者相同（C级）。对于高危无症状的MM，如果不能区分MM相关还是年龄相关的骨质丧失，治疗医师应考虑使用与症状性MM相同的双膦酸盐剂量和用法，尤其是对于存在异常MRI的患者（D级，专家共识）。双膦酸盐被推荐用于MGUS中骨质疏松的治疗，剂量与用于骨质疏松症患者相同（C级）。MGUS患者应考虑DXA扫描，因其相较于同年龄
8、段的对照组骨相关事件报道增加（B级）。,Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,唑来膦酸与帕米膦酸均耐受性良好,常见不良事件包括骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关）感染、关节痛/肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱和注射部位反应（研究药物相关）ZOL 4mg组和PAM 90mg组的肾脏安全性特征无显著差异对肾功能的影响取决于剂量和输注频率病例具有一过性和可控性,Rosen LS, et al. Cancer.2003;98(8):1735-1744.,MRC骨髓瘤IX：双膦酸盐的不良反应,Morgan et al.ASCO
9、2010 abs 8021,IMWG指南2013：肾衰患者,轻、中度肾功能不全的患者（CrCl：30-60mL/min）应接受ZOL或CLO减量治疗。推荐不改变ZOL的输注时间。轻、中度肾功能不全的患者接受PAM时应输注4小时。CrCl30mL/min的患者不推荐接受PAM和ZOL治疗出现肾脏问题的患者应停用双膦酸盐，直至CrCl恢复到基线值10%,TerposE, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.,根据CrCl调整BP剂量,Terposet al. Ann Oncol 2009;20:1303-17,ONJ的防治,ONJ的临床表现和诊断,ONJ的诊断,恰当
10、的评估和口腔护理6周后无愈合迹象无下颌转移或放射性骨坏死证据,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152.,ONJ：特征,Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2006;134:620.,抗生素预防可显著降低ONJ的发生率,与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低在BP治疗期间接受高危牙科操作患者的ONJ发生率（0% vs 15%，P=0.012）,Montefusco V,
11、et al . Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2156-2162.,经验更新（1）,238名患者至少接受一剂ZOL仅接受ZOL至少在第一次接受ZOL6个月后存活从2003年开始采取预防措施所有患者均由1名经验丰富的颌面部专家和1名牙科医师进行ONJ评估所有患者中位随访3年（0.5-11年）中位输注ZOL17次（1-107次）,25名患者发生ONJ,10.5%,经验更新（2）,发生ONJ的患者ZOL中位输注25次（6-79次），未发生ONJ的患者中位输注15次（P0.001）发生ONJ的患者中位相对剂量强度（RDI）为1次/5周，未发生ONJ的患者RDI为1次/8周（P0
12、.001）ZOL首次输注至发生ONJ的中位时间为30个月（6-122个月）,ONJ的累积发生率,导致因MM死亡的一项竞争性事件,死亡的累积发生率,ONJ的累积发生率,Months,With event,0 20 40 60 80 100 120,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8,62%（60/97）的患者ONJ治愈且未复发12名患者（12%）治愈后复发25名患者（26%）在至少9个月的随访期间ONJ未获治愈12名患者中的6名在双膦酸盐再次给药后ONJ复发与自然发生ONJ的患者相比，牙科手术引起的ONJ患者痊愈后再次给予BP较少出现复发或不能治愈的病变（p=0.007）,骨髓瘤中ONJ的自
13、然病程,ONJ治愈率约,Badros et al. J Clin Oncol 2008;26:5904-9,75%,ONJ的治疗,各阶段治疗推荐,第1阶段：患者无症状且无感染证据:,抗生素口腔冲洗,按季度临床随访,患者教育及重新审查继续双膦酸盐治疗的指征,第2阶段：出现感染相关证据，即骨外露区域出现疼痛和红斑伴或不伴脓液排出,广谱口服抗生素抗生素口腔冲洗止痛,表面清创以减轻软组织刺激,第3阶段：疼痛、感染以及一种或以上的下列情况：病理性骨折、口外瘘管或骨质溶解扩展至下缘,抗生素口腔冲洗,抗生素治疗和止痛,手术清创/切除以获得感染和疼痛更长期的缓解,American Association of
14、 Oral and Maxillofacial Surgeons.J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:369-376.,IMWG指南2013：BP和ONJ（1）,应采取预防措施以避免ONJ的发生。患者应接受全面的口腔检查并学习口腔卫生知识（C级；专家共识）。现有的口腔疾病应在开始双膦酸盐治疗前进行处理（ C级；专家共识）。双膦酸盐治疗开始后，应避免不必要的侵入性牙科手术并至少每年一次监测口腔卫生状况（C级）。患者的口腔卫生状况应由内科或牙科医师进行监测（D级；专家共识）。如有必要应谨慎处理口腔疾患（C级）。,IMWG指南2013：BP和ONJ（2）,如需进行侵入性牙
15、科手术，应考虑暂时停止双膦酸盐治疗（D级）。专家共识推荐在侵入性牙科手术（拔牙、种植牙和下颌骨手术）之前和之后停用双膦酸盐90天。ONJ的初始治疗应包括停用双膦酸盐直至痊愈（C级）。何时重启双膦酸盐治疗尚无定论，在前瞻性长期研究结果出现前应视患者个体情况而定（D级）。医师应权衡继续双膦酸盐治疗的利弊，尤其对于复发/难治的MM患者（D级）。,结 论,ZOL被推荐用于有症状的MM患者ZOL在减少SRE方面显著优于CLOBP显示出抗肿瘤活性；与CLO相比，ZOL显著改善MM患者OS。推荐使用ZOL直至疾病进展（CR/vgPR患者使用12-24个月）肾功能不全者慎用预防措施可降低ONJ的发生率大多数发生ONJ的患者可成功治愈,谢 谢,
