1、急性移植物抗宿主病的防治,2013年9月,急性GVHD的防治,一般概念及发病机制影响因素诊断与鉴别诊断预防一线治疗及疗效判定二线治疗,HLA配型与急性GVHD的发生,0,20,40,60,80,100,% Grades 2-4 GVHD,HLA-identical related,1-Ag-mismatchedrelated,2/3-Ag-mismatchedrelated,HLA-matchedunrelated,1-Ag-mismatchedunrelated,Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997,Causes of Death after Tr
2、ansplants performed in2008-2009 （CIBMTR）,SUM-WW11_17.ppt,GVHD发生的条件,移植物必须含有免疫活性细胞受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主要或次要)受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应,（Billingham，1966）,GVHD的遗传学基础,主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原 （MiHA）其它非HLA基因 KIR遗传多态性 细胞因子基因多态性,GVHD病理生理学的三个动因,GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重
3、损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、）均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质可触发并放大局部炎症,急性GVHD病理生理学：三个阶段,细胞因子网络失调学说组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子抗原递呈 供者T细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴” 效应阶段 急性GVHD靶器官和组织损害,Pathophysiology of acute graft-versus-host disease,主要靶器官,经典靶器官皮肤肝脏肠道其他靶器官？肺骨髓,HSC, HPC?Cytokines?Niche?Osteob
4、lastsvascular endothelial precucers Other,Bone Marrow aGVHD,Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411,Suppression of HematopoiesisCytopenia Delayed Immune recovery AnemiaSever infectionBleeding,Complications,GVHD Targets: Bone marrow?,重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。 aGVHD是造血功能低下的主要危
5、险因素，血小板减少是影响预后的因素之一。,aGVHD合并造血抑制者预后差,15,The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD,cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in inducti
6、on of cGVHD Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage
7、 and cGVHD development Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT,Wu Tao, et al. JI 2013,急性GVHD的危险因素,供者方面因素受者方面因素,供者方面因素,HLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。性别不同（女性男性）：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVH
8、D的主要原因。有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植骨髓移植脐血移植。,受者方面因素,年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高GVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响,预防GVHD,清髓性预处理标准预
9、防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效ATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOL,EBMTELN recommendations， 2013,预防GVHDRIC,标准预防方案为CsA和MMF。ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理CsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为 12mg/kg/day，1d开始，分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。MMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用
10、3个月。难治复发者可提早减量停药。,EBMTELN recommendations， 2013,22,预防GVHD的免疫抑制药物,APC,T naive,Ag,IL-1, TNF,Apoptosis,Ag processing/presentationThalidomide, Chloroquine, Tresperimus,T-cell receptorATG, OKT3， Visilizumab（抗CD3）,Co-stimulationATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L,Early activationCyclosporine, Tacrolimus,Late a
11、ctivationSirolimus, Leflunomide,IL-2 receptorDaclizumab, Basiliximab,Cell cycleMethotrexate, Mycophenolate,Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF,Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）,IL-2r,IL-2,Infliximab,体外或体内T细胞去除（TCD）,体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移
12、植物排斥率和白血病复发率上升。体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。,诊断与预后标志物,1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL82、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物3、再生胰岛衍生蛋白3(REG3)，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。,Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 28830
13、2 (2013),Plasma protein,急性GVHD临床表现,发生率：约40%（10%-80%）发生时间：通常在移植后100天内发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%） 、胃肠道（50%）其他表现：发热和造血功能不良等,主要靶器官表现,主要靶器官aGVHD的分期,五、急性GVHD诊断及分度,急性GVHD的鉴别诊断,药物副作用感染性疾病,急性GVHD的治疗,急性GVHD的治疗指征: 常定为度GVHD，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。,甲基强的松龙(MP): MP是治疗急性GVHD的常用药物，治疗剂
14、量从1mg-20mg(kgd)均有使用，临床多采用2mg(kgd)剂量并分次(1次/6h-12h)给予；通常与CsA联用。,一线治疗,MP 2mg/kg/d与 MP 10mg/kg/d治疗aGVHD，两者实际生存率无明显差异,一线治疗MP如何减药,H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226,治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg；1mg/kg之后减药：10-30天减半治疗无反应：二线治疗,一线治疗激素如何减量,用多长时间可以完成减量？一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组短者用86天完成减量，强
15、的松总量2,275 mg/m2 长者用147天完成减量 ，总剂量为6300 mg/m2二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天（P8 mg/dl，降低25%进展：血清胆红素基线值8 mg/dl者, 增加 2 mg/dl; 胆红素基线值 8 mg/dl者, 增加 25%; 肠道病变好转：腹泻消失，或三日平均腹泻量减少 500毫升，有痉挛和出血者消失；腹泻量500毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量 500毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转进展：三日平均腹泻量增加500毫升以上，或出现新的痉挛或出血应注意排除混入的尿量；血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量,二线治疗,抗
16、CD25单抗: 及时应用可阻断级联免疫反应，减轻或控制急性GVHD的发展。患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用。赛尼哌：剂量为1mg/kg, 静脉滴注,在第1、4、8、15、22天给药。舒莱：剂量为 20mg/d,第1、4天给药，随后每周1次，可连用4-5次。,Rao K. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31(6), 456461 (2009) Rager A. Bone Marrow Transplant. 46(3), 430435 (2011),支持治疗,胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。感染是激素耐药GVHD患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。,谢谢！,
