1、妇科恶性肿瘤的治疗,中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科 黄曼妮,主要内容,宫颈癌的临床特点宫颈癌的预后因素宫颈癌治疗的选择宫颈癌的放射治疗宫颈癌的综合治疗简单介绍其他妇科肿瘤放射治疗,子宫颈癌的流行病学,子宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的妇科恶性肿瘤。我国近年来宫颈癌发病率呈下降趋势，但仍占妇科恶性肿瘤首位。近年来年轻妇女宫颈癌发病呈上升趋势。宫颈癌高危因素目前主要集中HPV感染方面的研究。发病年龄：15-85岁，高峰年龄：50岁左右。,HPV and Cervical Neoplasia,HR HPV 16,18,31,33,35,45,51,52,56,58,59,68,73,82
2、MR HPV 26,53,66LR HPV 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81, CP6108 Munoz, N Eng J Med, 2003, 348:518,宫颈上皮内病变 到宫颈癌的演变过程,CIN1CIN2CIN3（原位癌） 早浸癌浸润癌是一个由量变到质变、渐变到突变的漫长过程,宫颈上皮内病变的诊断,细胞学检查HPV阴道镜检查活体组织学检查,宫颈上皮内病变的治疗,观察物理治疗药物治疗手术,宫颈癌的诊断,临床症状妇科检查影像诊断病理诊断,宫颈癌的临床症状,阴道分泌物增多阴道接触性出血阴道不规则出血晚期伴随下腹痛、肛门下坠、下肢水种、腰痛等。,宫颈癌的病理诊断
3、,鳞状细胞癌 （90以上）腺癌（ 5左右）混合癌（腺鳞癌 ） 5以下 罕见癌,宫颈癌的蔓延与转移,宫体 宫旁宫颈宫旁 阴道,宫颈癌的分期,国际妇产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obsterics, FIGO) 1994年会议规定： ：局限于宫颈。 ：阴道未达下1/3，宫旁未达盆壁。 ：阴道达下1/3或宫旁达盆壁，无近处器官浸润或远处转 移。 ：近处器官浸润或远处转移。,宫颈癌的分期 IA1,深度 3mm，宽度 7mm,宫颈癌的分期 IA2,3mm 深度5mm，宽度4 cm者可选择如下治疗： 根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫+腹主
4、动脉旁淋巴结取样； 盆腔体外放疗+腔内治疗+含有顺铂的同步化疗（A点剂量85Gy）；盆腔体外放疗+腔内治疗（A点剂量7580Gy）+含有顺铂的同步化疗+辅助性子宫切除术。,早期宫颈癌治疗指南建议 NCCN 2004年,术后病理证实盆腔淋巴结阳性、宫旁受侵或切缘阳性者应行辅助盆腔放疗联合包含顺铂的同步化疗，如果阴道切缘阳性，还应进行阴道腔内放疗。仅有深部间质浸润或淋巴血管间隙受侵者术后予以辅助盆腔放疗和阴道腔内放疗。,各期宫颈癌的治疗,中晚期宫颈癌,放疗在宫颈癌治疗中的优势,放疗对原发灶及淋巴结的癌细胞均能破坏。 阴道、宫腔呈一自然可腔隙，可置入放射源 直接针对病灶。阴道穹窿部及宫颈本身对放射线
5、的耐受性明显高于其它器官。高危器官（膀胱，直肠），可用填塞方法向外推移，远离放射源，减少受量，减少并发症。目前放疗技术及设备的普及。,放射治疗原则,适当的治疗工具适宜的照射范围足够的照射剂量均匀的剂量分布合理的照射体积个别对待,中晚期宫颈癌的放射治疗,远距离放疗,目前常用的体外放疗方式,垂直照射适形照射调强放疗放射野的设计根据宫颈癌的临床特点、病人的具体情况而定。,体外照射剂量,总量：45-50GY;(30GY后分野照射）每次量：DT：1.8-2.0GY每周5次，腔内治疗当日一般不给体外照射,放射野范围,靶区应当包括子宫，宫颈，宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如闭孔、骶前、髂内、髂外、髂总淋
6、巴结。IIIa期病人包括全部阴道。,放射野范围,盆腔矩形野界限： 上界：L5上缘水平，下界：闭孔下缘（IIIa期病人除外）外界：在真骨盆最宽处外1.5-2.0cm。,放射野范围,四野箱式野界限： 上下界与盆腔矩形野相同前界：耻骨联合前缘（据不同病人而定）后界：包括全部骶骨。,放射野范围,盆腔六边形野界限：上界：L3-4之间水平下界：闭孔下缘（IIIa期病人除外）外界：在真骨盆最宽处外1.5-2.0cm。,放射野范围,下界：耻骨联合下4-5cm野的大小15-1814-15cm前后两野对穿,放射野范围,放射野范围,放射野范围,盆腔野上界在L5-S1，丢失： 髂总分叉淋巴结38.7%， 腹主动脉旁淋
7、巴结98.9%。野上界在L3-4，包括全部髂总分叉淋巴结,放射野范围,体外垂直照射放疗设野方法,常规盆腔前后两平行野六边形野（包括主动脉下段），适合部分IB-IIB期以上患者.若主动脉旁淋巴结受侵者，依局部情况，扩大照射野。,适形放疗,适合用于复发病灶照射国外替代传统的BOX野用于常规宫颈癌放疗。,IMRT,总量：50GY每次量：DT2.0GY每周5次如何有效与腔内治疗目前尚未成熟。,IMRT,IMRT,IMRT,IMRT,IMRT,IMRT用于宫颈癌的经验尚未成熟。GTV、CTV、PTV没有成熟经验。目前只有少样本的文献报道。是否能替代颈距离放疗目前尚有争议。IMRT体外放疗如何与近距离放疗
8、有效结合，有待于临床研究。,中晚期宫颈癌的放射治疗,近距离放疗,前言,计算机技术和影像学的发展和应用，极大的促进了外照射技术的发展，如人们所熟悉的CT模拟技术，三维治疗计划，三维适形调强照射技术等，在放射治疗临床中的应用和逐步完善，至使放射治疗进入了一个崭新的令人振奋的时代，即三维放射治疗时代。,前言,在近距离治疗中，根据CT，MR，超声等三维影像学图像资料，正向或逆向设计插植计划，并给出相对于患者解剖位置的剂量分布，这一技术已在多种部位肿瘤的近距离治疗中应用，是近十年来近距离治疗不断发展的重要标志，并被认为是21世纪近距离治疗的主要方法之一。,腔内治疗发展史,自1903年Margaret C
9、1eaves用镭治疗宫颈癌后，1914年及1919年相继建立了腔内治疗宫颈癌的斯德哥尔摩及巴黎方法。 1960年Henschne及其同事提出了远程低剂量率后装技术。,腔内治疗发展史,斯德哥尔摩法：不同长度的宫腔管和不同宽度的板状阴道盒。1914年巴黎法：宫腔管（33.3mg）和置于穹窿的阴道容器（13.3mg）。1919年曼切斯特法：有巴黎法演变而来，宫腔管和阴道容器有各种型号，并提出A、B点概念。,斯德哥尔摩方法示意图,巴黎方法示意图,曼彻斯特系统,腔内治疗发展史,雷疗手工后装机机械化低剂量率后装机机械化高剂量率后装机,腔内治疗发展史,低剂量率后装腔内治疗机中剂量率后装腔内治疗机高剂量率后装
10、腔内治疗,腔内治疗发展史,第一代高剂量后装机： 由曼切斯特法或巴黎法演变而来，当时对膀胱、直肠置管监测，剂量不超过A点的60%。第二代高剂量后装机： X光模拟机拍片剂量参考点输入计算机优化三维立体的高剂量率后装机： CT模拟机拍片剂量参考点输入计算机优化,Brachytherapy Planning,国内较为广泛使用的后装机,Selectron（荷兰）Buchler（西德）国产,近距离治疗用放射源(逐渐使用低能量短半衰期放射源),各种放射源的特点,放射源 镭226 钴60 铯137 铱192 放射比度 2.1 1 900 27.5 9 000(Cicm3) 最高3.8 1.17 0.662 0
11、.2960.612 半衰期(年) l 590 5.3 33 0.2(74天) 特点 半衰期长,剂 能量高 ， 比度小半衰期短， 量恒定，衰 防护困难， 不能用于比度大目前广变产生氡气， 比度大，可高剂量率泛应用于高剂比度小，已为用于高剂量后装治疗量率后装及组临床所淘汰率后装治疗织间照射,腔内治疗的剂量率,低剂量率-A点剂量率为1-3cGy/min（ 0.62GY/hour）高剂量率-A点剂量率为20cGy/min （12Gy/hr)中剂量率-A点剂量率为3-20cGy/min (2-12Gy/hr),近距离治疗的剂量学特点,靶体积获得高剂量照射，正常组织剂量很低（距离平方反比效应）,腔内治疗剂
12、量参考点,A-末端上2cm，外2cm。B-末端上2cm， A 点外3cm(5).F-顶端外2cm。宫颈口-末端。宫底-顶端延长线外1cm膀胱直肠,腔内治疗剂量参考点,盆腔淋巴结的梯形定位图,盆腔淋巴结的梯形定位,下界：骶骨1-2结合中点连接耻骨联合上缘中点连线的中点，向左右旁开6cm。上界：腰4椎体中点左右旁开2cm。上底二端：腹主动脉旁下方淋巴结。梯形二侧边中点：髂总淋巴结。,参考体积,较之既往一个平面上几个参考点的剂量学不同。参考体积（ICRU 38#报告规定） 通过A点之等剂量面包绕的体积 （容器，放射源的配置不同，参考体积的形状，大小不同）用长，宽，高三个径线描述。,参考体积示意图,基
13、于影像学的近距离治疗流程图,基于CT图像的施用器重建,基于CT图像的施源器重建,优化三维剂量分布,CT图像定义PTV 和敏感器官,CT 引导植入施用器,剂量分布评估,实施治疗,计划系统,腔内治疗注意事项,严格无菌操作。放置宫腔管一定要达宫底。阴道容器与宫腔管放置根据肿瘤具体情况、仪器设备而定。认真进行纱布阴道填塞。阴道源与宫腔源的布源是要合理，既要照顾阴道、宫颈、宫底肿瘤，同时尽量减少膀胱和直肠受量。,腔内治疗,腔内治疗的单次量(Orton,总结56个医疗中心）,平均单次剂量：7.452.0GY平均治疗次数：4.820.21 注：单次量低，并发症低；单次量高，并发症高； 降低单次量则增加分割次
14、数，这涉及到设备人 力及患者的可接受性。,腔内治疗的总量,A 点：35-42GY,HDR腔内近距离治疗单次量与并发症关系 (Orton 1991),LDR常规腔内Ra疗及HDR后装治疗(部分)疗效比较%,期别 本科病例 国际年报21期 LDR HDR LDR HDR I 92.8 2/2 70.5 71.0 II 82.8 76.2 59.7 65.9 III 62.8 46.8 44.9 43.4 IV 16.7 1/5 17.8 21.2 注: LDR组:采用我科1959年1月-1966年12月宫颈癌常规 Ra疗2131例 (北京型Ra容器) HDR组: 采用我科1984年报10月-198
15、7年12月宫颈癌后装 治疗 248例 (北京型后装机),体外与腔内治疗的配合方式,按体外与腔内治疗时间顺序分：先体外后腔内先腔内后体外目前多用体外和腔内同期进行,体外与腔内治疗的配合方式,按体外与腔内治疗所给予A点剂量分腔内为主体外为主目前常用体外与腔内作用近似,我院宫颈癌常规放疗(体外放疗),射线能量：6mv-x线放射范围：盆腔六边形野垂直照射，上界在腰3-4之间，8cm,下界在闭孔下缘，12cm，野最宽处在骨盆最宽处开15-16cm源皮距，前后对穿剂量：DT45-50Gy，DT1.8Gy/日次，每周5次完成DT25-30Gy后，改中间挡铅410cm，每周4次，同时进行腔内治疗，其他条件不变
16、。,我院宫颈癌常规放疗(体外放疗),射线能量：6mv-x线 增加能量放射范围：？剂量：DT45-50Gy，DT1.8Gy/日次，每周5次源皮距，前后对穿等中心，四野完成DT25-30Gy后，改中间挡铅410cm，每周4次，同时进行腔内治疗，其他条件不变。,我院宫颈癌常规放疗,WD机腔内治疗: 1-2次阴道盒，源旁1cm 10-24Gy，作用局部肿瘤消除。 5-6次宫腔管，A点35-42Gy。Selectron腔内治疗：阴道容器与宫腔管同时进行，一般6次， A点35-42Gy。腔内治疗一般在体外完成DT25-30Gy后开始。,宫颈癌综合治疗,宫颈癌综合治疗,同步放化疗chemoradiother
17、apy,宫颈癌同步放化疗,1999年美国推出由GOG(the Gynecologic Oncology Group)、RTOG(the Radiation Therapy Oncology Group)、SWOG (the South West Oncology Group)执行的 5个以顺铂为基础的同步放化疗大样本随机对照临床研究结果，显示同步放化疗能提高生存，减少死亡危险。奠定了化疗在宫颈癌综合治疗中的地位，被NCI(the National Cancer Institute)推荐为宫颈癌治疗的新标准。,宫颈癌5组同步放化疗随机研究,GOG（85） J Clin Oncol 1999, 1
18、7: 1339-1348,368例IIB-IVA无腹主淋巴结转移的宫颈癌进行同步放化疗研究。研究组DDP（50mg/m2，d1、d29）加5-FU(4g，d2-5、d30-33)与羟基脲(80mg/kg，每周两次口服)对比。结果无进展和总生存率DDP+5-FU组高于羟基脲组，中位随诊时间8.7年，生存率分别为55%、43%。,GOG（120）N Engl J Med 1999,340: 1144-1153,526例无淋巴结转移的IIB-IVA宫颈癌随机分成三组进行分析。第一组DDP40 mg/m2，每周一次，共六周。 第二组DDP50 mg/m2，d1,d29 +FU 4g，96小时滴入，d1
19、,d29 + 口服羟基脲2 g/m2，每周二次，共六周。 第三组口服羟基脲3 g/m2，每周二次，共六周。,GOG（120）N Engl J Med 1999,340: 1144-1153,结果接受含DDP综合治疗的两组病人，无进展生存率及生存率均高于单纯口服羟基脲综合治疗组。中位随诊时间35月，局部进展分别是19%、20%和30%，2年无进展生存分别是67%、64%及47%，总生存率分别是66.4%、67.1%和49.7%。,GOG（123）N Engl J Med 1999, 340: 1154-1161,369例无淋巴结转移宫颈肿瘤直径4cm IB的病人进行随机分组研究。研究组体外放疗加
20、腔内放疗累计A点量75GY和B点量55GY，在体外放疗中同时进行DDP40mg/m2，每周一次，共六周，放疗后3-6周辅助全宫切除术。中位随诊时间36个月，生存率研究组高于对照组，分别是 83%和74%。,RTOG（9001）-1N Engl J Med 1999, 340: 1137-1143,388例IB-IVA（IB宫颈肿瘤直径5cm）宫颈癌进行随机分组研究。研究组盆腔加腹主动脉旁体外放疗45GY，DDP+5FU辅助化疗两周期，再接受1-2次低剂量率腔内放疗。中位随诊时间43月，5年生存率73%和58%，无进展生存率67%和40%，局部复发及远处转移率单纯放疗组高于辅助化疗组。化疗组急性
21、副作用高于单纯放疗。,RTOG（9001） -2J Clin Oncol 2004,22: 872-880,8年总生存率、无病生存率同步放化疗组均高于单纯放疗组，分别是67%及41%、61%及36%。局部失败率、远处转移率同步放化疗组均低于单纯放疗组，分别是18%及35%、20%及35%。两组晚期副作用相似。,SWOG（8797）J Clin Oncol 2000,18: 1606-1613,243例手术后有高危因素的IA2、IB和IIA宫颈癌进行术后放疗与术后放化疗对比研究。这组研究与其他四组不同，化疗采用DDP+5FU，于放疗期间给与两疗程，放疗结束后再用两疗程。结果放化疗组与单纯放疗组的
22、无进展生存率分别是80%和63%，生存率化疗组也优于单纯放疗组。,Roberts KB Int J Cancer 2000,90: 206-223,160例IB-IVA宫颈鳞癌病人，采用丝裂霉素C（15mg/m2，放疗第一、六周静脉注射）作为辅助化疗进行随机研究。中位随诊时间46月，辅助化疗组与单纯放疗组相比，4年无病生存率、局部无复发生存率、无远处转移率分别是71%比44%、78%比63%、85%比61%。化疗组只有轻微的血液毒性，显示丝裂霉素C作为辅助化疗是可行的 。,Thomas G Gynecol Oncol 1998,69: 137-145,234例IB-IVA（IB或IIA宫颈肿瘤
23、直径5cm或病理证实盆腔淋巴结浸润）宫颈癌病人，放疗期间增加5Fu化疗进行四组随机研究。第一组常规放疗，第二组常规放疗合并5Fu，第三组超分割放疗，第四组超分割放疗合并5Fu。中位随诊时间59个月，四组5年生存率分别时45%、53%、58%和61%， 认为放疗期间增加5Fu 对5年生存率无改善。,Pearcey R J Clin Oncol 2002,20: 966-972,253例宫颈肿瘤5cm或盆腔淋巴结转移的IB-IVA宫颈鳞癌进行随机研究。辅助化疗采用DDP40mg/m2周疗。中位随诊时间是82个月，无进展生存时间和3年级5年生存率无区别（69%比66%，62%比58%）。认为放疗期间
24、辅助顺铂周疗，在盆腔控制和生存率上未显示出益处，而应集中精力于放疗细节上。,同步放化疗,放疗期间同时进行化疗，而放疗不间断。在同步放化疗中放疗与化疗相互之间的作用机理目前尚不十分清楚。最初，放疗合并化疗的目的是放疗控制局部病灶，而化疗控制放射野外的亚临床病灶和转移病灶。然而，随着临床的应用，结果证明同步放化疗除了使肿瘤缩小和消灭微小转移病灶之外，他们之间具有协同作用。,同步放化疗理论依据,因为肿瘤细胞在发生发展过程中，处于不同细胞周期的肿瘤细胞对放射敏感性不同，同步放化疗后使不同细胞周期的肿瘤细胞同步化，如5-FU，顺铂（DDP），紫杉醇类等药物能够抑制微管解聚，可使肿瘤细胞停滞于G1/S期，
25、有助于增强肿瘤的放射敏感性。放疗主要作用于处于G1/S期的细胞，而部分化疗药是针对G2/M期的细胞周期特性药物，二者合用可以同时对处于不同细胞周期时相的肿瘤细胞发挥作用。,同步放化疗理论依据,化疗也能通过直接肿瘤细胞毒性、肿瘤细胞周期同步化和抑制亚致死放射修复来增加放射剂量反应曲线的梯度，以达到增加肿瘤细胞死亡化疗可抑制放疗间期肿瘤细胞的再增殖化疗可抑制放疗后肿瘤细胞的亚致死性损伤修复。化疗可抑制肿瘤细胞的再群体化，减少放疗后的复发。,同步放化疗优点,同步放化疗避免了延迟盆腔放疗时间。,早期宫颈癌同步放化疗,GOG 123#,早期宫颈癌同步放化疗,Morris等比较放疗和放化疗的随机III期试
26、验270例局部肿瘤5cm或有盆腔淋巴结受累的IBIIB期患者，随机分在放疗组和放化疗组。放疗方案在两组中略有不同：单纯放疗组的放射野为盆腔野加腹主动脉野（上界延伸至第1、2腰椎之间），放化疗组的放射野仅为盆腔大野两组的放疗剂量相同，体外放疗45Gy，联合腔内放疗，A点的总剂量为85Gy化疗方案为顺铂40mg/m2 /天，第14天，5-FU 4g，96小时静脉滴注，间隔3周重复，共3疗程结果：放化疗组的5年生存率明显高于单纯放疗组（77% vs 58%，P=0.002）。,宫颈癌综合治疗,新辅助化疗neoadjuvant chemotherapy,新辅助化疗,新辅助化疗是一种连续治疗方法，在放疗
27、前或术前先给1-3疗程化疗。目的是使肿瘤对化疗产生反应，减少肿瘤负荷和消灭微小转移病灶。化疗药物和放射线作用于肿瘤细胞的不同亚群，化疗后使肿瘤细胞周期同步化。,新辅助化疗,新辅助化疗的疗效很不确切。由于治疗前肿瘤体积大小及淋巴结转移是影响预后因素之一，同时认为新辅助化疗比同步放化疗毒性少，因此有部分作者赞同进行新辅助化疗。目前大多数文献报道新辅助化疗对局部肿瘤近期反应明显，但对生存率无改善。,宫颈癌新辅助化疗随机研究,宫颈癌新辅助化疗（ Napolitano U）,Napolitano U等进行了一项前瞻性研究，比较传统治疗方法（单纯手术或单纯放疗）与NAC联合手术或放疗的结果192例Ib2
28、IIb期宫颈癌患者随机分为NAC组和单纯手术或单纯放疗组（CO组）NAC为顺铂、VCR和BLM三药化疗，共3疗程,宫颈癌新辅助化疗（ Napolitano U）,随访5年以上，结果显示，NAC组和CO组中Iba期的5年生存率各是78.6%和73.2%，无统计学差异，但两组的5年无瘤生存率各是77.1%和64.3%，差异显著（P0.05）。两组中IIb期的5年生存率各是68.7%和64.3%，5年无瘤生存率为56.2%和57.1%，没有统计学差异因而研究者认为，宫颈癌对NAC反应良好，能够使更多的患者接受手术治疗。,宫颈癌新辅助化疗（ Napolitano U）,Meta-analysis Eu
29、ropean Journal of Cancer 2003 (39): 2470,该分析是由宫颈癌新辅助化疗荟萃分析协作组（Neoadjuvant Chemotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration）对21项关于宫颈癌新辅助化疗的随机性临床研究进行的荟萃分析将NAC联合放疗或手术分别相应地与单纯放疗或手术的疗效相比较，目的在于评价NAC对于局部晚期宫颈癌的作用纳入这项分析的各项临床研究于1975年1月至2000年9月间进行，包括2,074例患者，随访时间为1.59.0年。,Meta-analysis European Jou
30、rnal of Cancer 2003 (39): 2470,结果显示：与单纯局部治疗相比，化疗周期14天或DDP的剂量强度25 mg/m2/w的NAC有益于延长患者的生存时间（风险比HR=0.83, 95% 可信区间CI=0.691.00, P=0.046）；反之，化疗周期长于14天或者DDP的剂量强度不足25 mg/m2/w的NAC则不会给患者的预后带来好处（HR=1.35, 95% CI=1.111.14, P=0.002）。,Meta-analysis European Journal of Cancer 2003 (39): 2470,另外，为了比较NAC加手术与单纯根治性放疗的疗效，对其中5项临床试验（共872例患者）进行了荟萃分析存活患者的中位随访时间3.99.0年在NAC联合手术组的453例患者中死亡166例，而单纯放疗组419例患者中死亡202例与单纯放疗相比，NAC加手术可使死亡风险降低35%，5年生存率上升的绝对值为14%,
