1、卒中指南关于他汀的建议及证据来源,2013-9-21,内容大纲,1.他汀多效与神经保护机制,2.卒中一级预防指南与证据来源,3. 颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4. 卒中急性期指南与证据来源,5. 卒中二级预防指南与证据来源,他汀的神经保护作用机制何在？与多效性有关,Q. Wang et al. / Experimental Neurology 230 (2011) 2734,脑血流,eNOS活性,eNOS稳定性,抗血小板,抗动脉粥样硬化,有害的NO,抗炎症,有益的NO,脑缺血的神经保护,内容大纲,1.他汀多效与神经保护机制,2.卒中一级预防指南与证据来源,3. 颅内外动脉狭窄指南与证据来源,
2、4. 卒中急性期指南与证据来源,5. 卒中二级预防指南与证据来源,2010 AHA/ASA缺血性卒中一级预防指南高危患者预防卒中接受他汀类药物的治疗,冠心病或糖尿病等高危患者，除了治疗性生活方式调整外，还需接受他汀类药物的治疗，预防卒中（I级推荐；A类证据）降脂目标如下：,Goldstein LB, et al. Stroke.2011 Feb;42(2):517-84.,中国卒中一级预防指南2010高危患者即使LDL-C水平正常，也应接受他汀治疗,糖尿病伴心血管病患者为脑血管病极高危状态，此类患者无论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.07mmol/L以下或
3、使LDL-C水平比基线下降30%40%。（I级推荐）冠心病患者及高血压高危患者即使LDL-C水平正常，也应改变生活方式和给予他汀类药物治疗（I级推荐；A类证据）,中华医学会神经病学分会脑血管病学组“卒中一级预防指南”撰写组. . 中华神经科杂志2011;44(4):282-288.,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于卒中一级预防的推荐,缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEP ATP 原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（类推荐，A级证据）。,中国卒中杂志2013;8(7):565-575.,ASCOT
4、- LLA研究：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27%,ASCOT- LLA研究比较了在TC6.5 mmol/L (250 mg/dL)的高血压患者中，阿托伐他汀与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.,ASCOT-LLA研究证实：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),卒中事件累计发生率(%),1,2,3,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg
5、/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,27%,HR=0.73 (95% CI 0.56-0.96) P=0.0236,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.,CARDS：专门针对T2DM患者的他汀一级预防研究,阿托伐他汀10 mg/ 天（n=1428）,安慰剂（n=1410）,304件主要终点事件,随机,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG 或其它冠脉血管成形
6、术、心脏骤停复苏、脑卒中,在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其他冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,入选患者（n=2838）,CARDS：阿托伐他汀降低T2DM患者卒中风险达48%,1.5%,1.7%,3.6%,5.8%,阿托伐他汀n (%),0.52 (0.31, 0.89),2.8%,脑卒中,0.69 (0.41, 1.16),2.4%,冠脉血运重建,0.64 (0.45, 0.91),5.5%,急性冠脉事件,0.63 (0.48, 0
7、.83),9.0%,主要终点,危险性比率 (CI),安慰剂n (%),事件,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更好,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,48%,GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47%,开始入选患者 1998年1月,停止入选患者 1999年11月,结束研究 2001年12月,平均随访3年,标准化治疗 (n=800)阿托伐他汀10-80 mg/d目标: LDL-C 100 mg/dL,常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 20
8、02;18:220-228,入选标准:既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70%患者年龄 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三酯400 mg/dL (70%）；同时伴有颅外动脉狭窄；颅内动脉狭窄的数量超过1处；颅内动脉狭窄不断进展；颅内动脉的斑块成分有易损特征；微栓子监测阳性。,SPARCL研究：与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄患者他汀治疗获益更大,SPARCL Investigators. Stroke. 2008;39(12):3297-302.,SPARCL研究亚组分析显示，阿托伐他汀对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益，但与无颈动脉狭窄患者相比，
9、合并颈动脉狭窄患者获益更大,阿托伐他汀更优,安慰剂更优,HR (95%CI),颅内动脉狭窄：他汀使94%患者无症状性颅内狭窄（ICAS）逆转或稳定,2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性ICAS研究的空白结果提示，阿托伐他汀（40 mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患者ICAS稳定。,Tan TY, et al. J Neurol. 2009; 256:187193,内容大纲,1.他汀多效与神经保护机制,2.卒中一级预防指南与证据来源,3. 颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4. 卒中急
10、性期指南与证据来源,5. 卒中二级预防指南与证据来源,他汀预治疗对缺血性卒中患者脑血流再灌注的影响研究,入选31例缺血性卒中患者（其中12例应用他汀，19例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响研究者对急性缺血性卒中患者进行了2次MR扫描；分别为卒中发生后4.5小时内（tp1）和6小时（tp2）。依据tp1平均通过时间（MTT）延长并且tp2恢复正常，确定再灌注区域。对4种MTT阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值而得出。,Ford AL, et al. Stroke. 2011;42:1307-1313.,他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的脑血流再灌注,Ford A
11、L, et al. Stroke. 2011;42:1307-1313.,接受tPA治疗的缺血性卒中患者他汀预治疗同样改善脑血流再灌注,Stroke 2011, 42:1307-1313,100,80,MTT=6秒,MTT=5秒,MTT=4秒,MTT=3秒,P=0.079,P=0.013,P=0.013,P=0.004,相对再灌注（%）,20,60,40,0,100,80,20,60,40,0,15,48,5626,302,接受tPA治疗的患者,他汀预治疗显著改善急性缺血性卒中后1个月的NIHSS评分,Stroke 2011, 42:1307-1313,所有缺血性卒中患者,他汀预治疗对神经功能
12、的改善可能与增加早期脑血流再灌注有关,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐卒中急性期继续他汀治疗显著改善神经功能及预后,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于急性期的推荐,在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（类推荐，C级证据）,中国卒中杂志2013;8(7):565-575.,证据来源：2007 Neurology他汀治疗显著改善急性缺
13、血性卒中患者功能预后,干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）,215例 IS 患者（卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动阿托伐他汀20mg/dN=43,入院后3天内停用他汀N=46,随机分组,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，显著改善患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分
14、2患者比例显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,校正OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，显著改善患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P0.001),卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）,OR 8.67 9
15、5%CI (3.05, 24.63),次要终点：卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),对照组(未使用他汀)N=126,停用他汀组N=46,阿托伐他汀组N=43,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗， 显著改善患者功能预后,研究结论与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗能够：,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,2012 Stroke：早期
16、启动阿托伐他汀治疗,降低患者死亡风险,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,组间差异：P0.001,组间差异：P0.001,主要结果：住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001
17、,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,大剂量他汀较小剂量：死亡率显著降低,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,N Chrinn D,et al. Stroke. 2011;42:1021-1029,使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线,2011 Stroke- 北都柏林人群卒中研究：早期(72h内)启动阿托伐他汀治疗提高患者近远期生存率,研究纳入448例缺血性卒中患者，134例卒中前应用他汀治疗 （70.2%的患者使用阿托伐他汀），306例在卒中72h内启动他汀治疗（86.9%使用阿托伐他汀），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后7，28，90
18、天以及1年的临床结果。,72小时内启动他汀治疗的卒中患者：第7、28、90天的生存率显著改善；其临床获益在为期1年观察期中持续存在,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,内容大纲,1.他汀多效与神经保护机制,2.卒中一级预防指南与证据来源,3. 颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4. 卒中急性期指南与证据来源,5. 卒中二级预防指南与证据来源,2008 ESO和2011ESC/EAS指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2008 ESO卒中防治指南,2011 ES
19、C/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐用他汀强化降脂,对于无CHD史的缺血性卒中或TIA患者，如有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dl（2.6 mmol/L），推荐用他汀强化降脂以减少卒中风险（类，B级证据）。,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于二级预防的推荐,对于非
20、心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（类推荐，B级证据）。对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至2.6 mmol/L以下（类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。,中国卒中杂志2013;8(7):565-575.,指南依据：SPARCL研究首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效,Amarenco P, et al. Cerebrovasc Dis. 2003;16:38
21、9-95.,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者(n=4732),全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl,SPARCL研究设计,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,SPARCL研究证实：阿托伐他汀有效预防卒中复发,主要终点 1,各类卒中亚型风险一致降低2,1. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5592
22、. Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-1409,截至目前：阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59.,2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗强调了强化治疗,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）,指南依据：SPARCL-LDL-C亚组LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险31%
23、,LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,* 自基线变化百分比；* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化,支持缺血性卒中患者强化他汀治疗,31%,33%,指南依据：SPARCL-LDL-C亚组 LDL-C降至1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%,不同LDL-C水平的卒中风险比率,28%,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,谢 谢！,
