1、中国 CLLSLL 诊断与治疗指南（ 2015 年版）一、定义慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1诊断：达到以下 3 项标准可以诊断： 外周血 B 淋巴细胞(CD19+细胞)计数5109/L；B 淋巴细胞3:1 或25的 B 细胞 sIg 不表达。SLL：与 CLL 是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有 CLL 的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：淋巴结和(或)脾、肝肿大；无血细胞减少；外周血
2、B 淋巴细胞6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。3巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。4进行性淋巴细胞增多，如 2 个月内淋巴细胞增多50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)200109/L，或存在白细胞淤滞症状。6自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或) 免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7至少存在下列一种疾病相关症状：在以前 6 个月内无明显原因的体重下降 10%；严重疲乏如 ECOG 体能状态 2；不能进行常规活动 ；无感染证据，体温38.0，2 周；无感染证据，夜间盗汗1 个月。8临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合
3、上述治疗指征的患者，每 26 个月随访 1 次，随访内容包括临床症状及体征、肝脾淋巴结肿大情况和血常规等。(二)治疗前评估治疗前(包括复发患者治疗前 )必须对患者进行全面评估。评估的内容包括： 病史和体格检查：特别是淋巴结( 包括咽淋巴环和肝脾大小) ；体能状态：ECOG 和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分；B 症状：盗汗、发热、体重减轻；血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH 、2-MG 等；骨髓活检 涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；常规染色体核型分析(CpG 刺激)；H
4、BV 检测；有条件的单位尽可能进行 FISH 检测 del(13q)、+12 、del(11q)、del(17p)，建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV 、NOTCH1、SF3B1 、BIRC3 、MYD88 等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做) ；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时) ；颈、胸、腹、盆腔增强 CT 检查等。(三)一线治疗选择根据 FISH 结果del (17p)和 del(11q)、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴
5、发疾病(CIRS 评分)和身体适应性极其重要。体能状态良好(包括肌酐清除率70 ml/min 及 CIRS 评分 6 分) 的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。1无 del(17p)/p53 基因突变或 del(11q) CLL 患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物)：苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗(RTX)；环磷酰胺泼尼松RTX；RTX ；皮质类固醇冲击疗法。(2)70 岁或存在严重伴随疾病 (CIRS 评分6 分)的6 分)的6 分) 的70 岁患者：苯达莫司汀RTX；减低剂量的氟达拉滨环磷酰胺RTX；HDMPRT
6、X；来那度胺沙利度胺RTX；剂量密集 RTX；新鲜冰冻血浆RTX； 苯丁酸氮芥 泼尼松RTX ；环磷酰胺泼尼松RTX 。70 岁且无严重伴随疾病(CIRS 评分6 分) ：氟达拉滨环磷酰胺RTX；苯达莫司汀RTX； HDMPRTX ；调整的 HyperCVADRTX；来那度胺沙利度胺RTX；OFAR(奥沙利铂氟达拉滨阿糖胞苷RTX)； 苯丁酸氮芥泼尼松RTX；环磷酰胺泼尼松RTX。2伴 del(17p)/p53 基因突变 CLL 患者的治疗方案推荐( 按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案)：(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。(2)HDMPRTX新鲜冰冻血浆。(3)调整的 H
7、yperCVADRTX。(4)氟达拉滨环磷酰胺RTX。(5)苯达莫司汀RTX。(6)来那度胺沙利度胺RTX。(7) OFAR。(8)苯丁酸氮芥泼尼松RTX。(9)环磷酰胺 泼尼松RTX。(五)维持治疗目前无标准维持治疗方案，不推荐常规维持治疗，可以进行科学设计的维持治疗探索。(六)新药治疗近年来欧美国家针对 CLL 的治疗药开发获得快速发展，已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA101、奥法木单抗(Ofatumumab)、依鲁替尼、Idelalisib 等，如有合适的临床试验，值得积极参加。(七)造血干细胞移植自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存(PFS)，但并不延长总生存 (OS
8、)期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是 CLL 的唯一治愈手段，但由于 CLL 主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后 12 个月内复发；具有 p53 基因异常的患者；伴 del(11q)，治疗仅达 PR 的患者；Richter 转化患者。(八)并发症治疗1 Richter 综合征：伴有弥漫大 B 细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤转化的 CLL 患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过 1 年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。2自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白(IVIG) 、RTX、环
9、孢素及脾切除等治疗。3感染：感染的防治包括：CLL 患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。(九)支持治疗1 CLL 患者存在较大感染风险，反复感染的患者 IVIG 维持 IgG5 g/L。2每年接种流感疫苗、每 5 年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。四、疗效标准在 CLL 患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以 6 个疗程为宜，建议治疗 34 个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表 3。CR：达到表 3 所有标准，无疾病相关症状；不完全 CR(CRi)：除骨髓未恢复正常外，其他符合 CR 标准；PR：至少达到 2 个 A 组标准+1 个 B
10、 组标准；疾病稳定(SD)：疾病无进展同时不能达到 PR；PD：达到任何1 个 A 组或 B 组标准；复发：患者达到 CR 或 PR，6 个月后 PD；难治：治疗失败(未获 CR 或 PR)或最后 1次化疗后6 个月 PD；微小残留病阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞110-4。燃瘤反应(tumor flarereaction)：来那度胺等免疫调节剂治疗后引起的疼痛性淋巴结肿大、淋巴细胞增多、皮疹和骨痛。伴淋巴细胞增高的 PR: B 细胞受体信号通路的小分子抑制剂如 BTK 抑制剂依鲁替尼和 PI3Kd 抑制剂Idelalisib 治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小。此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展标准。五、随访完成诱导治疗(一般 6 个疗程)达 CR 或 PR 的患者，应该定期进行随访，包括每 3 个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤(包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等)的出现。
