1、药用高分子材料学,主讲:刘文教授 2008年3月-7月,厚德 明志 笃学 力行,全国高等中医院校规划教材,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,一、淀粉 (一)来源与制法 淀粉(starch)广泛存在于绿色植物的须根和种子中，根据植物种类、部位、含量不同，各以特有形状的淀粉粒而存在。在玉米、麦和米中，约含淀粉75%以上，马铃薯、甘薯和许多豆类中淀粉含量也很多。药用淀粉多以玉米淀粉为主，中国是玉米生产大国，年产量650万吨以上，我国药用淀粉年产量在万吨以上，尤其是近年来，在引进国外先进设备的基础上，大大提高了麸质分离和精制工序的效率，使淀粉质量有进一步提高。
2、 近年来，由于化学合成辅料的问世，出现了新辅料部分取代药用淀粉的趋势，但淀粉目前仍然是主要的药用辅料，因为它具有许多独特的优点。如无毒无味，价格低廉，来源广泛，供应十分稳定。故迄今为止，仍不失力量基本的药用辅料之一。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,淀粉的生产主要是物理过程，其工艺过程有以下几部分:(1)原料预处理：将玉米筛选，风力除尘，水洗，磁力吸 铁，除去机械性杂质。(2)浸泡：用0.25%-0.30%的亚硫酸，于48-50将玉米浸泡2 天以上，使玉米软化并除去可溶性杂质。(3)粗破碎：将脱胚机使玉米破碎成10-12瓣，但不能损坏胚 芽，用分离器
3、分离去胚芽。(4)细研磨：将玉蜀黍稀浆用锤式粉碎机及金刚砂磨进行细 研磨，用曲筛、转筒等设备过筛，得粗淀粉乳。(5)分离、脱水、干燥：将粗淀粉乳经细斜槽和真空吸 滤器分离去蛋白质，于低压低温干燥1-1.5h，经粉碎 过筛可得水分在13%的淀粉。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(二)化学结构 淀粉是天然存在的糖类，它是由两种多糖分子组成，一为直链淀粉(amylose)，一为支链淀粉(amylopectin)，它们的结构单元是D-吡南环形葡萄糖：直链淀粉 是以-1，4苷键连接的葡萄糖单元，分子量 为3.2l04-1.61O5，此值相当于聚合度n为200
4、- 980，直链淀粉由于分子内氢键作用，链卷曲成螺旋 形，每个螺旋圈大约有6个葡萄糖单元。支链淀粉 是由D-葡萄糖聚合而成的分支状淀粉，其直链部分也为-1，4苷键，而分支处则为-1，6苷键，支链淀粉的分子量较大，根据分支程度的不同，平均分子量范围在1000万-2亿，相当于聚合度为5万-100万，一般认为每隔15个单元，就有一个-1，6苷键接出的分支。支链淀粉分子的形状如高粱穗，小分支极多，估计至少在50个以上。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,在各种淀粉中，直链淀粉约占20%-25%，支链淀粉约占75%-85%。 淀粉是葡萄糖的聚合物，每个葡萄糖单元
5、中含有2个仲醇和1个伯醇，在每一个分子的末端单元，有3个仲醇和1个伯醇，而首端单元含有2个仲醇和1个伯醇，1个内缩醛轻基，这些醇基与一般醇类(如甲醇，乙醇)一样能进行酯化或醚化反应，20世纪以来将淀粉改性为醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、琥珀酸酯、油酸酯，甲基丙烯酸酯和乙基醚，氰乙基醚，羟丙基醚等衍生物相继取得成功，但对其他的研究还不充分，它们在医药领域的应用远不如纤维素衍生物广泛。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,玉米淀粉为白色结晶粉末，显微镜下观察其颗粒呈
6、球壮或多角形，平均粒径为10-15m，堆密度0.462ml-1，实密度为0.658ml-1，比表面积0.5-0.72m2g-1，吸水后体积增加78%，流动性不良，流动速度为10.8-11.7s-1。淀粉在干燥处切不受热时，性质稳定。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,溶解性：淀粉的表面由于其葡萄糖单元的羟基排列于内侧，故呈微弱的亲水性并能分散与水，2%的水混合液Ph为5.5-6.5，与水的接触角为80.5-85.0，淀粉不溶于水、乙醇、乙醚。含水量：在常温、常压下，淀粉有一定的平衡水分，各类淀粉为10-12%，薯类为17-18%尽管淀粉含有
7、如此高的水分，但确不显示潮湿而呈干燥的粉末状，这主要是淀粉中的葡萄糖单元存在的众多醇羟基与水分子相互作用形成氢键的缘故。氢键：不同淀粉的含水量存在差异，这是由于淀粉分之中羟基自行缔合及与水缔合程度不同所致，例如玉米淀粉分子中的羟基与羟基自行缔合的程度比马铃薯淀粉分子大淀粉剩余的能够与水分子形成缔合氢键的游离羟基数目相对较少，因而含水量较低。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,吸湿：淀粉中含水量受空气湿度和温度的影响，阴雨天，空气对湿度较高，淀粉中的含水量增加；天气干燥，则淀粉含水量减少。在一定的相对湿度和温度条件下，淀粉吸收水分与释放水分达
8、到平衡，此时淀粉所含的水分称为平衡水分。在常温常压下，各类淀粉的平衡水分为10-15%，薯类为17-18%。用做稀释剂的淀粉和崩解剂的淀粉，宜用平衡水分下的玉米淀粉。解吸：淀粉中存在的水，分为自由水和结合水两种状态，自由水保留在物体团粒间或孔隙内，仍具有普通水的性质，岁环境的变化而变化，这种水与吸附的物质只是表面接触，它具有生理活性，可被微生物利用，排除这部分水，就有可能改变物质的物理性质。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,水化：淀粉颗粒中的淀粉分子有 的处于有序态（晶态），有 的处于无序态（非晶态）它 们构成淀粉颗粒的结晶相和 无定性相
9、，无定性相是亲水 的，进入水中就吸水，先是 有限的可以膨胀，而后是整 个颗粒膨胀。膨胀：淀粉在60-80热水中， 能发生膨胀，直链淀粉分子 从淀粉粒中向水中扩散，形 成胶体溶液，而支链淀粉则 仍以淀粉粒残余的形式保留 在水中。糊化：,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,在淀粉粒中，支链淀 粉构成有序的立体网络，其 中间为直链淀粉占据，在热 水中，处于无序状态的螺旋结构的直链淀粉分子，伸展成线形，脱离网络，故而分散于水中，而分离了直链淀粉的支链淀粉粒，在热水中加热并加搅拌后可形成稳定的粘稠胶体溶液，冷却后仍然不变化，这种支链淀粉经脱水干燥后，粉碎成粉末，仍
10、易在凉水中溶胀并分散成胶体溶液；而分离出来的直链淀粉分散液虽经同样的处理，在热水中也不复溶。,这种现象原因是什么？,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,糊化： 若不实施直链淀粉与支链淀粉的分离，在过量水中，淀粉加热至60-80，则颗粒吸水膨胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，最终变成粘稠的糊，这种现象成为“糊化”，相应的温度称为“糊化温度”。 直链淀粉占有的比例大，糊化困难，甚至高压锅内长时间处理也不溶解，支链淀粉比例较大时，教容易使淀粉粒破裂。,水化,膨胀,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明
11、志 笃学 力行,(三)性质,糊化： 若不实施直链淀粉与支链淀粉的分离，在过量水中，淀粉加热至60-80，则颗粒吸水膨胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，最终变成粘稠的糊，这种现象成为“糊化”，相应的温度称为“糊化温度”。 直链淀粉占有的比例大，糊化困难，甚至高压锅内长时间处理也不溶解，支链淀粉比例较大时，教容易使淀粉粒破裂。,糊化的本质：水分子加入淀粉粒中，结晶相和无定性相的淀粉分子之间的氢键断裂，破坏了缔合状态，分散在水中成为亲水胶体。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)性质,淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静置一段时间，会变成
12、不透明的凝胶或析出沉淀，这种现象称为回升或老化，形成的淀粉称为“回升淀粉”。 老化可视为糊化的逆转，但老化不能是淀粉彻底逆转复原成生淀粉的结构状态。 回升的本质是：糊化的淀粉在温度降低时分子运动速度降低，直链淀粉分子和支链淀粉分子的分枝趋于平行排列，相互靠拢，彼此以氢键结合，重新组成混合的微晶束，它们与水的亲和力下降，故易从水中分离，浓度低时析出沉淀，浓度高时，由于氢键作用，糊化分子又自动排列，构成致密的三维网状结构，便形成凝胶体。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(四)应用 淀粉在药物制剂中主要用作片剂的稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂，崩解剂。用量
13、在3%-15%，粘合剂用量在5%-25%。 淀粉应用安全无毒，同时药典品不得检出大肠杆菌、活蛹，1g淀粉含霉菌应在100个以下，杂菌不得多于1000个。 英国药典现收载的可灭菌玉米淀粉是玉米淀粉经化学及物理改性后的淀粉，遇水或蒸汽灭菌不糊化，是供某些医疗用途的改性淀粉。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,二、糊精(一)来源与制法 淀粉很易水解，与水加热即可引起分子的裂解；与无机酸共热时，可彻底水解为糊精或葡萄糖。淀粉水解是大分子逐步降解为小分子的过程，这个过程的中间产物总称为糊精，糊精分子有大小之分，根据它们遇碘-碘化钾溶液产生的颜色不同，分为蓝糊精、
14、红糊精和无色糊精等，其分子量由4.5103-8.5104不等。 在药剂学中应用的糊精有白糊精和黄糊精。酸水解一般用稀硝酸，因盐酸含氯离子影响药物制剂氯化物杂质测定。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,糊精的制法是在干燥状态下将淀粉水解，其过程有四步：酸化、预干燥、糊精化及冷却。 生产时，加热温度不得过高，酸在淀粉中的分布应保证均匀，一般用0.05%-0.15%硝酸喷雾，由于淀粉原料一般含水分在10%-18%，故需预干燥，在此过程要保持加热温度均匀(用蒸气夹层或油夹层加热)，并可在容器上方吹热风以加速除去挥发物及水分。 淀粉转化成糊精可因用酸量、加热温度
15、及淀粉含水量等不同，而得不同粘度的产品，其转化条件见表4-1。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(二)性质 糊精为白色、淡黄色粉末。堆密度为0.8g/cm3，实密度为0.91g/cm3，熔点178(并伴随分解)，含水量5%(W/W)。不溶于乙醇(95)、乙醚，缓缓溶于水，国内习惯上称高粘度糊精者，其水溶物约为80%。糊精易溶于热水，水溶液煮沸变稀，呈胶浆状，放冷粘度增加，显触变性，原因是糊精中含有生产时残留的微量无机酸。在干燥态或制成胶浆后粘度缓缓下降。本品应放置在阴凉、干燥处密闭保存。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志
16、 笃学 力行,(三)应用 糊精在药剂学中可作为片剂或胶囊剂的稀释剂，片剂的粘合剂，也可作为口服液体制剂或混悬剂的增粘剂。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,三、预胶化淀粉(一)来源与制法 预胶化淀粉(prepelatinized)又称部分化淀粉、可压性淀粉，它是淀粉经物理或化学改性，有水存在下，淀粉粒全部或部分破坏的产物。 工业生产的预胶化淀粉有好几种型号，预胶化玉米淀粉简称为PCS(Pregelation cornstarch)。我国目前供药用的产品是部分预胶化淀粉，它的制法是：,1将药用淀粉加水混匀，在适当的设备中，控制加工温度在35以下，破坏淀粉
17、粒，部分脱水制得，使含水量降至10%-14%。,2另一种制法是将淀粉的水混悬液(42%)加热(62-72)，破坏淀粉粒，间或加入少量凝胶化促进剂以及表面活性剂，以减少干燥时粘结，混悬液经鼓形干燥器干燥，粉碎即得。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(二)性质 预胶化淀粉有不同等级，外观粗细不一，颜色从白至类白色不等，其主要性质如下： 1扫描电镜观察，预胶化淀粉的表面形态不规则，并呈现裂隙、凹隙等，此种结构有利于粉末压片时颗粒的相互啮合； 2X-射线衍射图谱显示，原淀粉的结晶峰明显消失。 3预胶化淀粉不溶于有机溶剂，微溶以至可溶于冷水，冷水中可溶物为10
18、%-20%，它的10%水混悬液ph4.5-7.0。 4国产预胶化淀粉，松密度为0.5-0.6g/ml，粒度分布：无大于80目者，大于120目者占5%，95%通过120目。 5预胶化淀粉的吸湿性与淀粉相似，25及相对湿度为65%时，平衡吸湿量为13%，由于其具有保湿作用，与易吸水变质的药物配伍比较稳定。 6预胶化淀粉有自身润滑性，流动性比淀粉、微晶纤维素好，国内产品休止角为36.56预胶化淀粉有干燥粘合性，可增加片剂硬度，减少脆碎度，可压性好，弹性复原率小。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,(三)应用,预胶化淀粉的(支链）在水中所形成的空间网状结,1预
19、胶化淀粉由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原作用，因此具有极好的促进崩解作用且其崩解作用不受崩解液pH的影响；,2改善药物溶出作用，有利于生物利用度的提高；,3改善成粒性能，加水后有适度粘着性，故适于流化床制粒，高速搅拌制粒，并有利于粒度均匀，成粒容易。目前主要用作片剂的粘合剂(湿法制粒应用浓度5%-10%，直接压片5%-20%)、崩解剂(5%-10%)，片剂及胶囊剂的稀释剂(5%-75%)和色素的展延剂等。应用于直接压片时，硬脂酸镁用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。,吸收水分,吸收水分形成凝胶产生粘合,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚
20、德 明志 笃学 力行,淀粉是全预胶化淀粉的一种，日本局外规也已收载，在药剂学中只作粘合剂用。国外近年开发的淀粉是一种加水用高压力物理改性的淀粉，可使淀粉溶解度，压制品的溶解度、崩解度、结合性和硬度等都大大改善。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,四、羧甲基淀粉钠,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,四、羧甲基淀粉钠,羧甲基淀粉钠（CMS-Na），又称乙醇酸钠淀粉，为聚-葡萄糖的羧甲基醚，取代度为0.5，其结构式见图4-5，其中R为一CH2COONa，羧甲基淀粉钠含钠量应低于10%，一般为2.8%-4.5%，它系由
21、淀粉在碱存在下与一氯醋酸作用而制得。 羧甲基淀粉钠中国药典(2000年版)二部已收载。我国浙江菱湖、辽宁丹东第二制药厂及台湾永信都有产品。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,四、羧甲基淀粉钠,羧甲基淀粉钠为白色至类白色自由流动的粉末，松密度为0.75g/cm3以。镜检呈椭圆或球形颗粒，直径30-100m，。羧甲基淀粉钠能分散于水，形成凝胶，醇中溶解度约2%，不溶于其它有机溶剂，在水中的体积能膨胀300倍。市售品有不同粘度等级。2%的混悬液ph5.5-7.5时粘度性质最大而稳定。pH低于2时，析出沉淀，pH高于10时，粘度下降。羧甲基淀粉钠一般含水量在1
22、0%以下，但有较大的吸湿性，25及相对湿度为70%时的平衡吸湿量为25%，故需密闭保存，防止结块。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,四、羧甲基淀粉钠,有人应用CaHPO42H20为稀释剂，觅菜红为示踪剂，应用羧甲基淀粉钠、玉蜀黍淀粉、海藻酸钠和微晶纤维素等崩解剂作了比较研究，直接压片制成的片剂的崩解和溶出性能如下：崩解时间，羧甲基淀粉钠海藻酸钠玉米淀粉微晶纤维素，溶出50%的时间也以羧甲基淀粉钠最短。,第四章 药用天然高分子材料,第一节 淀粉及其衍生物,厚德 明志 笃学 力行,四、羧甲基淀粉钠,羧甲基淀粉钠为无毒安全的口服辅料，我国有些省市己有地方标
23、准，USP/N和日本局外规已收载，现广泛用作片剂和胶囊剂的崩解剂。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素是植物纤维的主要组分之一，广泛存在于自然界中，药用纤维素的主要原料来自棉纤维，少数来自木材。棉纤维含纤维素91%以上，木材含纤维素较低，约在40%以上。棉纤维附着在棉籽表面，长度较短的纤维称为棉绒，先摘下的上等棉绒一般用来制造棉絮，二次或三次摘下的棉绒一般供化学工业加工生产纤维素酯与醚。 纤维素分子为长链线型高分子化合物，它的结构单元是吡喃环D-葡萄糖，每个纤维素大分子是由n(M/162)个葡萄糖互以-1，4苷键构成，其化学结构见图4-6。,第四章 药用
24、天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,纤维素大分子的每个葡萄糖单元中有3个醇羟基，其中2个为仲醇羟基，另一个为伯醇羟基，纤维素的氧化、酯化、醚化、分子间形成氢键、吸水、溶胀以及接枝共聚等都与纤维素分子中存在大量羟基有关，这些羟基酯化能力不同，以伯羟基的反应速度最快。纤维素分子的两个末端葡萄糖单元性质不同，一个末端第4碳原子上多一个仲醇；另一末端葡萄糖单元中则在第1碳原子上多一个内缩醛羟基，其上的氢原子甚易移位与氧环的氧结合，使环式结构变为开链式结构，因此
25、1位碳原子便变成醛基，显醛基的反应。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,纤维素大分子间和分子内存在大量的羟基，符合氢键形成的条件，由于纤维素的分子链聚合度很大，如果其所有的烃基都被包含在氢键中，则分子间的氢键力非常之大，可能大大超过C-O-C的主价键力。一般来说，纤维素中结晶区内的羟基都已形成氢键，而在无定形区，则有少量没有形成氢键的游离轻基，所以水分子可以进入无定形区，与分子链上的游离轻基形成氢键，即在分子链间形成水桥，发生膨化作用。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,
26、纤维素结晶区和无定形区的羟基，基本上是以氢键形式存在，氢键的破裂和重新生成对纤维素的性质有很大影响，而在许多情况下对其反应能力也有影响，氢键破裂，生成游离羟基数量多，其吸湿性增加，市售粉状纤维素在相对湿度为70%时，其平衡含水量在8%-12%。由X-射线衍射的研究表明，纤维素吸水后和再经干燥，二者的X-射线衍射图没有改变，说明结晶区没有吸着水分子，水的吸着只发生在无定形区，结晶区的氢键并没有破坏，链分子的有序排列也没有改变，纤维素的吸水量是随其无定形区所占的比例的增加而增加，实际上，经碱处理过的纤维素的吸湿性比之天然纤维素为大。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力
27、行,纤维素的一些重要性质如下：,纤维素吸水后，再干燥的失水量，与环境的相对湿度有关，纤维素在经历不同湿度的环境后，其平衡含水量的变化，存在滞后现象，见图4-7，即吸附时的吸着量低于解吸时的吸着量。其理由是:干燥纤维素的吸附是发生在无定形区氢键被破坏的过程,由于受内部应力的阻力作用,部分氢键脱开，但仍保留部分氢键，因而新游离出的羟基(吸着中心)相对于解吸来说是较少的，当吸湿平衡了的纤维素脱水产生收缩时，无定形区的羟基部分地重新形成氢键，但由于纤维素凝胶结构的内部阻力作用，被吸着的水不易挥发，氢键不可能完全复原，重新形成的氢键较少，即吸着中心较多，故而吸湿量也较多。,第四章 药用天然高分子材料,第
28、二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,纤维素的有限溶胀可分为结晶区间溶胀(液体只进到结晶区间的无定形区，其X-射线衍射图不发生变化)和结晶区内溶胀(此时纤维素原来的X-射线衍射图谱改变，而出现新的X-射线衍射图谱)。水有一定的极性，能进入纤维素的无定形区发生结晶区间的溶胀，稀碱液(1%-6%NaOH)的作用也类似于水，但浓碱液(12.5%-19%NaOH)在20能与纤维素形成碱纤维素，具有稳定的结晶格子，所以也只能发生有限溶胀。纤维素溶胀能力的大小取决于碱金属离子水化度，碱金属离子的水化度又随离子半径而变化，离子半径越小，其水化度越大，如氢氧化钠的溶胀能力大于氢氧化
29、钾；纤维素的溶胀是放热反应，温度降低，溶胀作用增加；对同一种碱液并在同一温度下，纤维素的溶胀随其浓度而增加，至某一浓度，溶胀程度达最高值。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质,纤维素原料经磨碎、压碎或强烈压缩时，纤维素可发生降解，结果聚合度下降，机械降解后的纤维素比氧化、水解或热降解的纤维素具有更大的反应能力。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,纤维素的一些重要性质如下：,纤维素大分子的背键对酸的稳定性很低，在酸碱度、温度适合的条件下，能产生水解降解，酸是催化剂，可降低贰键破裂的活化能，增加水解速度。纤维素
30、对碱在一般情况下是比较稳定的，但在高温下，纤维素也产生碱性水解。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,已列入一些国家法定典籍中的药用纤维素有粉状纤维素和微晶纤维素二种。一、粉状纤维素(一)来源与制法 粉状纤维素(powered cellulose)美国、英国、欧洲及日本药典已收载，又称纤维素絮 (cellulose flocs)。 其制法如下：将植物材料纤维浆，用17.5%NaOH(或24%KOH)溶液在20处理，不溶解的部分(称-纤维素)中包括纤维浆中的纤维素与抗碱的半纤维素，用转鼓式干燥器制成片状，再经机械粉碎即得。粉状纤维素的聚合度约为500，分子量约为2
31、.43105，不含水素、揉酸和树脂等杂质。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,(二)性质 粉状纤维素呈白色，无臭，无味，具有纤维素的通性，不同细度的粉末的流动性和堆密度不一，国外有多种商品规格，其大小从35-300m不等，或呈粒状，在相对湿度为幻%时，平衡吸湿量大都在10%以下，特细的规格，吸湿量较大。粉状纤维素具有一定的可压性，最大压紧压力约为5OMpA。流动性较差。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,(三)应用 1可用于片剂的稀释剂，硬胶囊或散剂的填充剂。 2在软胶囊中可用于降低油性悬浮性内容物的稳定剂，以减轻其沉降作用。
32、也可作口服混悬剂的助悬剂。 3用作片剂干性粘合剂的浓度为5%。-20%，崩解剂浓度为5%-15%，助流剂浓度为1%-2%，但不得用作注射剂或吸入剂辅料，因可致肉芽肿。 在食品工业中可作为无热量食品的添加剂。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,二、微晶纤维素(一)结构与制法 植物纤维是千百万微细纤维所组成，在高倍电子显微镜下可见微细纤维存在2种不同结构区域，一是结晶区，另一是无定形区。微晶纤维素的聚合度约为220，分子量约为36000，其结构式同纤维素，但其在水中的分散性、结晶度和纯度等与机械纤维素不同。 微晶纤维素(MC)的制法如下：将由细纤维所制得的-纤维素
33、，用25ml盐酸在1O5煮沸15min，去无定形部分，过滤，用水洗及氨水洗，余下的结晶部分，经剧烈搅拌分散，喷雾干燥形成粉末。这种微晶纤维素广泛用于固体制剂以改善粉体的性能。中国药曲(2000年版)二部已收载，国外市场上称为Ph型微晶纤维素。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,微晶纤维素为高度多孔性颗粒或粉末，呈白色，无臭，无味。具有压缩成型作用、粘合作用和崩解作用。 市售品不同粒度可以有不同的性质，型号繁多。FMC公司(美国)生产的商品Avicel有Ph和RC型之分。Ph型Avicel具有改善粉体压缩成型性、流动性的作用，且具有良好的混合性和吸附性。国外药典
34、收载的是PH型的产品。PH型Avicel有多种品种，其中PH-l01最常用，平均粒径为50m，PH-l02具有PH-l0l同样的成形性、崩解性，由于平均粒径增大为lm，流动性得到改善。AvicdPH还有一些新的型号，其对于片剂的成形性、崩解性都具有不同程度的提高。以下是AvicelPH-101的一些粉体学性质：松密度为0.32g/cm3。实密度为0.45 g/cm3。比表面积为1.18m2/g，熔点为260-270焦化。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,微晶纤维素具有潮解性，其含湿量一般很低，其在相对湿度为60%时，平衡吸湿量约为6%(W/W)，它不溶于稀酸
35、、有机溶剂和油类，但在稀碱液中少部分溶解，大部膨化。 各国生产的微晶纤维素在标准规格上有一定的差异，如日本药局方 (13版)收载的微晶纤维素称crystalline cellulose，如将其混悬于水中，用匀化机(8000r/min)匀化，能保持混悬液在3h内不分离，呈不透明乳膏剂，而市售的一般微晶纤维素在同样情况下可分离出上清液及沉淀。,第四章 药用天然高分子材料,第二节 纤素维,厚德 明志 笃学 力行,(三)应用 1微晶纤维素PH型广泛用作口服片剂及胶囊剂的稀释剂和吸附剂，常用浓度为20%-90%，适用于湿性制粒及直接压片；用作崩解剂时的浓度为5%-15%，用作抗粘附剂的浓度为5%-20%
36、，此外也可作为倍散的稀释剂和丸剂的赋形剂。 2微晶纤维素RC型作为胶体分散系主要用于干糖浆、混悬剂，有时也作为水包油乳剂和乳膏的稳定剂。 3近年来微晶纤维素又推出一些新型号如AvicelPH-300系列，具有快速崩解性、较好的流动性、可减小片重差异等优点；Avice KG-801可以提高片剂硬度、降低磨损性、少量添加适于在低压力下压片等优点。 4国外市场上近年来推出微晶纤维素球形颗粒，为具有高圆度和机械强度的球形细粒剂，可作为包衣型缓释制剂、苦味掩盖制剂的核芯，己广泛用于缓释微丸包衣。本品与蔗糖球形颗粒相比，颗粒之间的粘连作用较小，便于药物包衣。,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生
37、物概述,厚德 明志 笃学 力行,全世界每年天然生产的纤维素有5千亿吨以上，被工业部门利用的约有10亿吨，其中约有2%被制成各种酯(约3/4)和醚(1/4)，在历史上，无机酸酯-硝酸纤维素是最早被合成的酯，但其在药学领域的应用非常有限(如火棉胶)，第一个被采用的有机酸酯醋酸纤维素系1865年被应用于生命科学领域，醚类的应用更晚些，系1905年被首先采用。 本节限于介绍在药剂学领域中被应用的纤维素衍生物，纤维素化学结构修饰的目的是在于改善纤维素的加I性和影响药物传递过程中的特殊性能。,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,一、药用纤维素衍生 物的化学类别 纤
38、维素的结构改造一般是按葡萄糖单体中三个羟基的化学反应特性(酯化、醚化、交联和接枝)来分类，常用的一些纤维素衍生物有以下几种：酯类，醚类，酯醚类,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,二、化学结构类型与应用性质1取代基团的性质：纤维素衍生物的性质相当程度上取决于取 代基团的极性。如非离子型醚类衍生物乙基纤维素疏水的基团 占优势，则几乎不溶解于水，如果引进较强极性基团(如羧 基，羟基)则大大地增加亲水性。2被取代轻基的比例：纤维素醋和醚类化合物一般以取代度 (DS)来表征，DS是指被取代羚基数的平均值。 纤维素的衍生物的取代反应常以反应度(DR)或摩尔取代数
39、(MS) 来表示，DR或MS是指平均的每个葡萄糖单体与环氧烃反应的摩 尔数，此数值可超过3。在工业生产上，有时也以取代基在单 体上的取代百分率来表示。 根据取代基及其立体位阻的不同，其取代度、取代摩尔数或取 代百分率有不同反应限制，如甲基纤维素DS可高达1.8，而乙 基纤维素DS只能高到1.2-1.4。3.在重复单元中及聚合物链中取代基的均匀度,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,二、化学结构类型与应用性质3.在重复单元中及聚合物链中取代基的均匀度：在工业规 模生产上，由于反应分子内及分子间氢键作用，反应试剂进入 大分子内部进行反应受到一定的限制，如甲
40、基纤维素的醚化反 应，择优在第6位碳的轻基进行反应，在2位碳原子的仲轻基表 现出更高的反应性，结果在脱水葡萄糖单元内及聚合物的链上 产生了不均匀的分布，所有反应产物中包括了末反应、全反应 及部分反应产物。工业上进行碱化的过程中，由于反应不够均 匀，甲基纤维素的DS为 1.2是必要的，保证了产物的必要水溶 解度，而实验室溶液法制备，由于反应均匀，DS只要达到0.6就 可以达到要求。 纤维素烃烃基衍生物的取代物的均匀性更为复杂。如果反应剂 环氧丙烷(或环氧乙烷)与葡萄糖单体上的轻基起反应，其可能 与单体原有的轻基起反应，或 者在已增长的侧链羟丙基(或轻 乙基)上起反应，羟丙基反应产物是仲醇，而轻
41、乙基反应产物 是伯醇,二种端基醇的反应速度不同,取代分布的均匀性不同。4.链平均长度及衍生物的分子量分布,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,二、化学结构类型与应用性质1取代基团的性质2被取代轻基的比例3.在重复单元中及聚合物链中取代基的均匀度4.链平均长度及衍生物的分子量分布：侧链长及分子量分布对修饰后的纤维 素的性能有显著的影响，虽然各国药典对取代基的含量有一定的要求范围，但实 际上在符合药典规定的范围内的含量差异也显著影响药物的释放性能。以下是有关HPM2208的研究结果报告，表4-3列有粘度为15000mPas的HPMC的7个批号的物理化学性质
42、，图4-9是不同羟丙基含量的HPM2208制成的蔡普生缓释 骨架片的释放速度常数的(以h-0.5表示)影响。结果显示羟丙基含量和多分散 性指数对药物释放有强烈的影响。,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,三、纤维素衍生物的反应性 纤维素衍生物因含有羟基，可能与一些带有功能基化合物反应，通过共价键结合使其结构稳定化或不溶化，如：1与甲醛、乙醛、乙二醛、戊二醛反应形成缩醛或 半缩醛；2与甲氧基化合物形成醚或次甲基化合物；3与环氧化烃类形成聚醚；4也可以不用添加交联剂而通过pH和温度的改变进 行分子内交联(如交联CMC-Na)。,第四章 药用天然高分子材料,
43、第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,近年来，有很多报道，将纤维素骨架与具有特殊性能的合成聚合物化合形成支链纤维素或纤维素接技化合物，视其共聚条件的不同，其交联的长度可以不相同，其最常用的单体为丙烯酸及乙烯类化合物，其反应顺序有：丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯腈，丙烯酰胺，苯乙烯。 在生命科学及药学文献中己有这类接枝化合物的报道，如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的纤维素接枝共聚物能使蛋白质凝结并形成钙盐，使某些部位血管栓塞。有人介绍，可以在纤维素微球的表面原位用不同的醚化剂、酷化剂或交联剂进行化学反应，以改变微球的表面电荷、Zeta电位及疏水性，以利于巨噬细胞的吞噬作用。,第四章 药用天
44、然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,四、玻璃化温度 纤维素衍生物的玻璃化温度可以应用膨胀计(dilatometry，DM)、差示扫描量热法(DSC)、差热分析法(DTA)和热机械分析法(tma)等技术测定。不同的测定法所测得的数值可能有差异，只有应用同一方法在同一条件下所得的结果才有可比性。有时差值也可由批号、试样的形状、残余溶剂含量的不同产生。 一些纤维素衍生物的玻璃化转变温度见P97。,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,五、溶度参数和表面能 在预测高分子材料性质时，常用到溶度参数和表面自由能，如可用偏溶度参数(part
45、ial solubility parameter)和表面自由能计算材料间相互作用参数。溶度参数的测定通常采用粘度或溶胀实验，但也有的采用一些物理常数，如热系数、临界压或表面张力，基团贡献结合半实验公式计算，一般认为计算值准确性较低，最近文献已报道的一些常用的纤维素衍生物的计算值和实验值见表4-5。 纤维素衍生物的表面自由能一般可以用一定浓度的聚合物溶液的表面张力来表征，其极性及非极性则可用接触角来估计，表4-6是一些常见纤维素衍生物的2%水溶液的表面张力实测数值。,第四章 药用天然高分子材料,第三节 纤维素衍生物概述,厚德 明志 笃学 力行,六、配伍相容性 维素衍生物很少单独使用，一般是与其它
46、聚合物、增塑剂或不同物料(填料、润滑剂)混合使用，在其配伍应用的研究中，目前多采用系统的测试来代替传统的试凑法，在固相物料配伍性的研究中，可应用以下技术：微量热计、差热分析、差示扫描量热法、热机械分析、红外光谱及X-射线衍射法等。如聚合物间或聚合物与增塑剂的相容性大多以Tg(DSC法，DTA法)或软化温度Ts，(TMA法)来评估，如两者相容，则混合物的Tg将处在两者的Tg之间；部分相容，则可能观察到两个Tg(分别为混合物的Tg和过量组分的Tg)。药剂学中，这种方法大量用于研究包衣材料(聚合物)与增塑剂的相互作用，以降低成膜温度或探索衣层机械性质或渗透性的相关性。 软化点下降系数(K)可用于表示聚合物与增塑剂相互的作用对软化点影响的强弱，见下式： Ts=Toe-KsN (4-2) 式中：Tg为加有增塑剂的聚合物软化温度()；To为纯的聚合物的软化温度；N为增塑剂的摩尔分数。,
