1、1曹 永 孝西安交通大学医学部药理学系第二 节 药物代谢动力学Pharmacokinetics一、药物的跨膜转运二、药物的 ADME过程三、药物体内的速率过程四、重要的药动学参数五、多次给药三、药物体内的速率过程药物的转运、转化使药物在组织、器官的量随时间而变化这个动态过程称动力学过程或 速率过程血液 是体内 药物 ADME联系的中介血液 标本容易 采集血液 中 的 药物 浓度与体内药量成正比血药浓度的变化可以反映全身药量的变化，最 具代表性因此，重点研究血药浓度的变化规律浓度 为 纵坐标， 时间为 横坐标 血药浓度 - 时间（药 -时， C-T） 曲线潜伏期 -从 给药到产生药效的 时间反映
2、吸收和 分布过程药 峰浓度 -药 后达到的最高 浓度(Cmax) 与 剂量成正比达 峰时间 -用药 后达到最高浓度的 时间(Tmax) 主要与药物的吸收速度相关持续 期 -持续 有效的时间 。与吸收和消除速率有关残留 期 -药物 降到有效浓度以下至完全消除 。曲线下面积 （ AUC)-血药浓度随时间变化的 积分 值 （ g . h/L)1. 血药浓度 -时间曲线 concentration-time curve0 1 0024681 0 C m a x时 间浓度最小有效浓度潜伏期吸收分布代谢排泄Tmax持续期 残留期2. 分布速率和房室模型 器官血流量、药物与组织的亲和力各不相同， 药物在器官
3、的分布速率各不相同。房室模型 （ compartment model）-将 分布 速率 相近 的 器官 视为一个 房室药物 按 分布 快慢分为一、二或三室模型2.1 一室模型药物进入体内迅速均匀分布；以同一速率消除，在模型中有一个出路；C-T曲线只出现消除相，在半对数坐标上呈直线0 2 4 6 8024681 00 . 111 0时 间浓度 对数浓度药 -时曲线显示两时相：分布 相 药物 iv后先进 入 中央室，迅速平衡。再分布 到周边室，同时部分消除 。血药浓度迅速 下降消除相 分布平衡后 ，血药浓度的下降 主要由消除 引起。 为 消除速率常数 ，据此可计算 半衰期（ 2.2 二室模型 将药
4、物分布速率分为快、慢两室 :(1)容积较小的中央室 (血 脑 肝 肾 )(2)容积较大的周边室 (肌肉 脂肪 )。 多数药属二室模型分布相 消除相药物浓度随时间变化的过程称速率 过程速率 -血药浓度随时间的变化率 （ dC/dt）数学 式药物吸收完成、分布平衡后 ，药 - 时曲线仅反映消除过程 ，消除速率 过程可归纳为 3 种类型：一级动力学零级动力学混和动力学dC/dt = -kCn3. 药物消除的速率过程 3.1 一级速率dC/dt = - K C 积分后 Ct = C0e-Kt对数式 lgCt = lgC0- (K/2.303) tC 与 t 作图 曲线， lgC 与 t 作图 直线多数
5、药物属一级消除药 物 消 除 速 率 与药物浓度随时间变化的过程称速率 过程速率 -血药浓度随时间的变化率 （ dC/dt）数学 式dC/dt = -kCn3. 药物消除的速率过程药物吸收完成、分布平衡后，药 - 时曲线仅反映消除过程，消除速率过程可归纳为 3 种类型：一级动力学零级动力学混和动力学3.1 一级速率dC/dt = - K C积分 后 Ct = C0e-Kt对数式 lgCt = lgC0- (K/2.303) tC 与 t 作图 曲线，lgC 与 t 作图 直线药物消除速率与血药浓度成正比，即恒比消除-体内药物 以恒量 消除 ,与血药浓度 无关dC/dt= - KC0 = -k积
6、分： C = C0 KtC与 t作图 直线lgC与 t作图 曲线少数药有饱和现象： 胃肠 主动转运肾胆排泄或 当药物浓度过高，酶系统饱和3.2 零级速率浓度低时，药物按一级动力学消除；浓度高时，零级动力学消除3.3 混合消除动力学 Michealis-MentendC/dt = - Vm C / (Km + C)Vm：最大速率； Km： Michaelis常数， 是 50% Vm 时的药物浓度当 C 低时， Km + C KmdC/dt = -VmC/Km = - (Vm/Km)C一级消除当 C 高时 ， Km + C CdC/dt = - Vm C / C = - Vm0级 消除需酶参与的药
7、物转运有饱和 现象思 考 题血药浓度 -时间曲线及其参数一室模型，二室模型一级动力学零级动力学，混合消除动力学123412曹 永 孝西安交通大学医学部药理学系第二 节 药物代谢动力学Pharmacokinetics一、药物的跨膜转运二、药物的 ADME过程三、药物体内的速率过程四、重要的药动学参数五、多次给药据药物速率过程规律，用函数方程推衍药动学参数，定量反映药物体内过程各环节状况计算：据 一级 速率 公式lgCt = lgC0 (K / 2.303) t将 lgCt 与 t进行直线回归，可求 K斜率 =K/2.303， K=2.303斜率四、重要的药动学参数-单位时间消除的药量与体内总药量
8、的比值，是机体消除药物能力的指标单位为时间倒数0 2 4 6 8024681 00 . 111 0时 间浓度 对数浓度二室模型一室模型1. 消除速率常数（ Ke）西 安 交计算 : 据 一级 速率 公式t = lg(C0/Ct ) 2.303/K t1/2 = lg(C0/Ct ) 2.303/K = 0.693/K-体内药量（血药浓度）下降一半所需的时间，反映药物消除速度根据 t1/2 决定给药时间间隔停药 5t1/2，体内药量消除 97% 恒时恒量 给药 5个 t1/2，体内药量达稳态的 97%一级动力学 的 t1/2 与药物浓度无关，决定于 Ke2. 半衰期 half life, t1/
9、20 2 4 6 8024681 00 . 111 0时 间浓度 对数浓度二室模型一室模型药物 体内分布 复杂 弄清 楚 很困难不同 脏器 同一时间 药物浓度不同同 一脏器 不同时间 药物浓度不同-在 分布平衡条件下 ，假定 体内药物（ A）按 血药浓度（ C）分布所占的 容积C (mg / L )A (mg )(L )V d 3. 表观分布容积 apparent volume of distribution， Vd意义 是药物体内分布的指标大概表示药物的分布范围Vd小 : 药物主要分布在血浆中Vd大 : 药物分布广，或浓集某组织Vd 5L，药物大多分布于血液Vd=40L，药物分布全身组织器官
10、Vd 100L，则聚集于某器官Vd=10 20L，分布于全身体液3.1 目的3.2 定义3.3 意义人体体液占体重的比例表观分布容积要素体内药量 血药浓度（某时刻） （分布平衡）静脉注射完毕 (0)时体内药量 =注射药量体内药物经时消除某时刻体内药量难获得此时分布未平衡测得的 C0不可用模拟 计算将 lgCt与 t进行直线回归，直线在 Y轴上的截距 B = lgC0反对数后即为 分布平衡时的 C0则 分布 容积 Vd = A/C0 分布平衡后的血药浓度 (C0)平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比lgCt = lgC0（ K/2.303） t3.4 计算目前多数软件用实测 C0
11、与 实际 差别大Vd以血药浓度为基准全血血浆血清血细胞占全血 45%血浆药物浓度是1.8倍全血 药物 浓度一般用血浆药物浓度3.5 注意假设 : 分布平衡时 , 体内药量 血中药量血药浓度 体内药量，比值 K则： 体内药量 a= 血药浓度 K若用 AUC代替血药浓度则：体内药量 a= AUCK静注时 药物完全入血，分布平衡后AUC（血管内） K = 静注药物量血管外 吸收的药物 分布平衡后AUC（血管外） K = 吸收药物 量4.生物利用度 bioavailability -药物吸收进入体循环的程度和速度的参数4.1 绝对生物利用度 -血管外给药时吸收的药量（ A）与给药量（ D）的比值A 吸
12、收药量 无法获得F = 100%D 给药量Bioavailability is defined as the fraction of an drug reaching the circulation计算：据消除相模拟公式lgC = lgB /2.303 t将消除相 lgC与 t做直线回归，得回归直线方程 : lgC = a b t将时间代入，计算分布平衡时的浓度据此计算 分布相分布平衡的 AUC或：分布平衡 AUC = B/注意 : 静 注的药 -时曲线有两个时 相分布相血药浓度 , 不是平衡浓度应 计算分布平衡 后血药浓度 AUC血药浓度mg/L血药浓度mg/L8421084210分布相 消
13、除相1 2 时间 3 4 51 2 时间 3 4静脉注射口服B计算：据消除相模拟公式lgC = lgB /2.303 t将消除相 lgC与 t做直线回归，得回归直线方程 : lgC = a b t将时间代入，计算分布平衡时的浓度据此计算 分布相分布平衡的 AUC或：分布平衡 AUC = B/注意 : 静 注的药 -时曲线有两个时 相分布相血药浓度 , 不是平衡浓度应 计算分布平衡 后血药浓度 AUC血药浓度mg/L血药浓度mg/L8421084210分布相 消除相1 2 时间 3 4 51 2 时间 3 4B静脉注射口服4.2.相对生物利用度 (F)用于衡量同一制剂，不同厂家或不同批号药物的吸收程度，常以同剂型的参比药为对照 。%100)()( 参比药供试药A U CA U CF4.3 吸收速度吸收程度相同的药物吸收速度不同时药效可能不同4.2.相对生物利用度 (F)-指单位时间清除含有药物的分布容积的体积即单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位： ml/min 或 L/h公式： CL=KVd = 0.693Vd/t1/25. 清除率 clearance, CL思 考 题一室模型，二室模型一级动力学，零级动力学，混合动力学1234消除速率常数 ，消除半衰期表观分布容积， 生物利用度， 清除率
