1、衰老分子病理学研究其他进展 细胞老化是癌变壁垒 基因组不稳定性与癌症和老化均相关 端粒和端粒酶活性各走极端 代谢调节异常是细胞癌变或老化的分水岭之一 干细胞基因组不同程度、不同位点的损伤决定其癌变抑或老化一、衰老与癌症一、衰老与癌症 高龄机体内环境可能适于瘤细胞的形成和生长，其内在机制可能是衰老细胞失去凋亡能力以及产生某些因子促进上皮细胞癌基因突变 高龄意味接触致癌剂时间长 可能机制 高龄者突变积累 (DNA修复能力下降）、表观遗传基因沉默增多、端粒功能失常、间质微环境改变 干细胞老化的可能原因以及因此而导致的疾病二、干细胞与衰老 干细胞、应激、老化和癌症的关系二、干细胞与衰老 干细胞与癌症及
2、老化的关系 人体老化部分原因为干细胞老化，老化干细胞难以适应内外环境的变化 研究干细胞老化不仅有助于弄清老化机制，而且也为抗衰老提供了方便 老化相关疾病急剧增加，深入认识干细胞的作用，对于创建新的诊疗方法有重要意义二、干细胞与衰老三、细胞衰老方式研究进展 衰老的细胞通过释放信号分子引起或促进周围组织细胞发生衰老，这种衰老细胞的分泌现象称为 复制性衰老相关分泌表型 分裂增殖中的细胞，在衰老后永久性停止分裂，被称为 复制性衰老 清除组织器官中衰老的细胞，可以延缓器官异常的发生 细胞复制性衰老的 3种模式 (a) 癌基因突变导致 Ras GTP 酶或者 Raf 蛋白激酶激活，引发细胞衰老 (b) D
3、NA 损伤反应 (DDR)激活ATM 和 ATR 蛋白激酶，引发复制性衰老 (c) 细胞因子 TGF- 或 PI3K动员Smad，引发程序化衰老抑制 CDKs使细胞周期停滞 慢性肝脏病组织中肝细胞、胆管上皮细胞、肝星状细胞、免疫细胞老化是重要病理特征，与病因无关 细胞老化与慢性肝病进展有关 弄清细胞老化机制对于寻找新的治疗策略以便预防甚至逆转慢性肝病有重要意义四、细胞老化与慢性肝脏病四、细胞老化与慢性肝脏病DNA、细胞损伤的结局四、细胞老化与慢性肝脏病老化原因复制耗尽氧化应激DNA损伤癌基因激活表观遗传失常胚胎发育老化表现细胞变大、核大细胞周期阻滞 (p21, p16 )衰老相关 -半乳糖苷酶
4、 衰老相关异染色质粒 衰老相关 DNA损伤位点 ROS 自噬 肝细胞老化原因及表现四、细胞老化与慢性肝脏病衰老细胞产生的衰老相关分泌物常见成分四、细胞老化与慢性肝脏病急性刺激 “急性衰老”抑瘤创伤愈合胚胎发育慢性刺激伴随免疫老化 “慢性衰老”促瘤器官功能障碍 急性细胞损伤可以导致细胞衰老，此种衰老有抑瘤、促进创伤愈合及调节胚胎发育作用；同时衰老细胞逐渐被天然免疫系统所清除 慢性肝脏病存在持续细胞损伤，衰老细胞也会不断产生，同时免疫系统钝化，不能清除这些衰老细胞，导致“慢性衰老”的出现，此状况对器官功能有害且利于肿瘤发生 衰老肝细胞具有 促炎作用 ，分泌的一些因子不仅参与活化天然免疫，而且可通过
5、 自泌方式 加速自身老化并影响邻近的正常肝细胞，出现 “老化传染” 上述因子也可能促进肿瘤发生以及吸引并活化肝星状细胞，导致肝纤维化。 肝细胞一旦衰老，胆红素代谢失常，对胰岛素出现耐受四、细胞老化与慢性肝脏病肝细胞衰老以及所分泌的衰老相关物质在慢性肝脏病中的作用 Finkel T, Serrano M & Blasco M. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007; 448:767-774 Effect of aging on stem cells. World J Exp Med 2017; 7(1): 1-10 Aravinthan AD, Alexander GJM. Senescence in chronic liver disease: Is the future in aging? J Hepatol 2016; 65: 825834本节主要参考文献
