1、复方药物的临床试验设计,郑青山中国临床药理学与治疗学杂志社安徽省药物临床评价中心,复方药物合理组方原则,一般为多个已上市有效药物的组合，组方需遵循：有理：在作用机理上，组方有合理的文献依据或实验依据，并且个体化现象不甚明显。有利：(1) 药效上有协同作用而毒性不增；(2) 毒性降低或毒性器官分散，而药效不减；(3) 起效或作用时间互补；（4）药效范围扩展，作用于多种症状，如支气管炎的镇咳、平喘、化痰。有据：(1) 组份选择合理；(2) 剂量配比合适，已接近最佳配比；(3) 用药剂量恰当，过小药效减小，过大并无必要。,研究目的,已有同品种复方在国内上市：人体生物利用度研究，证明生物等效创新复方制
2、剂I-IV期：确定安全性、有效性、适应证、应用人群增效：组份为有效药物，应为优效性试验减毒：适用于剧毒药物，以提高安全性为目标国外已有同品种上市的复方制剂至少100对临床试验选用说明书中适应证选用说明书限定的人群（初治，复治）选用说明书限定的剂量药代动力学研究,析因设计,评价,可在上表选用1-3个剂量组合组合中只有一种是试验药，另外的组合为对照尤其适宜相同组份、多个组合比例同时研究用反应曲面分析、多元线性回归分析,单一固定剂量设计,病例选择：对单一组份疗效不满意者分组复方试验组：单一固定剂量对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照,选择性可变剂量设计,病例选择：对单一组份疗效不满意者中止试验标准
3、：逐步加量，达到以下之一即可截止剂量目标药效固定疗程分组复方试验组：低剂量中剂量高剂量对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照,固化可变剂量设计,病例选择：对单一组份疗效不满意者预先设立不同的剂量，到达截止剂量后中止试验分组复方试验组：剂量增加剂量截止剂量对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照,固化多剂量组设计,病例选择：对单一组份疗效不满意者分组复方小剂量组复方中剂量组复方大剂量组对照组：安慰剂对照 或/和 阳性药对照,可变多剂量组设计,病例选择：对单一组份均无效分组复方小剂量组：小剂量小剂量小剂量复方中剂量组：小剂量中剂量中剂量复方大剂量组：小剂量中剂量大剂量对照组：安慰剂对照 或/和 阳性
4、药对照,实例一：复方赖诺普利片治疗原发性高血压的临床试验设计,仿制药，国内未上市说明书标注：适用单药疗效不满意者按单一固定剂量设计复方组：赖诺普利10mg/双氢克尿噻12.5mg 单药组：赖诺普利10mg双氢克尿噻因可导致低血钾，不宜作为对照药,疗效指标,主要疗效指标SBP复常率DBP复常率次要疗效指标SBP下降值（mmHg）DBP下降值（mmHg）,实例二：头孢噻肟钠他唑巴坦钠治疗感染性疾病的临床试验设计,创新复方药关注安全、有效、耐药研究目的：确定复方对单药耐药菌株的疗效适用人群：对单药耐药的患者病例先入组，后排除,受试人群：对头孢噻肟钠单药耐药者，但耐药菌株在临床不到30%，预计以下病种
5、，可达50%慢性支气管炎急性发作慢性肾盂肾炎急性发作医院获得性细菌感染按单一固定剂量设计分组头孢噻肟钠他唑巴坦钠头孢噻肟钠,实例三：复方法莫替丁咀嚼片临床试验设计,国外已上市药品，缓解酸相关性疾病（消化性溃疡、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等）引起的烧心、返酸、胃痛等症状 试验药：复方法莫替丁咀嚼片（法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁 ），咀嚼对照药：法莫替丁片，口服目的：评价试验药有效性、安全性，与对照药比较，确认其优势（如即刻疗效）,例数估算,根据国外资料，从有效性角度，受试者以症状发作（烧心）时给药次数总和作为样本量，在观察期间，每人症状平均发作4次，如100人共发作400次，则总样本量为
6、400次。采用等效性检验，两个单侧检验，=0.05，=0.2（功效=80%)，预期平均有效率为0.83（83%），其样本量估计结果为每组用药221次，即每组至少50人。根据国外资料，15分钟即刻有效率试验组为27.0%，对照组为20.3%，两组用药后观察次数应在629次。如每组受试者为120人，应平均观察每人症状发作后用药效果达5次。,实例四：复方黄杨宁滴丸治疗冠心病心律失常临床试验设计,IIa阶段： 60例，以黄杨宁片为对照，探索复方黄杨宁滴丸是否具有治疗学优势，为进一步试验提供疗效指标。如无任何优势，试验全面中止。IIb阶段：180例，以黄杨宁片为对照，根据IIa确定的指标，探索有效剂量、
7、疗程，进一步确定其治疗优势。如无任何优势，试验全面中止。III期：确证性试验，根据统计学要求作例数估算，最终确认：确定安全性、有效性、适应证、应用人群，证实试验药的治疗优势。如无优势，报批将难以成功。,谢谢！,郑青山 博士，教授，研究员，博导0553-573835013956206891,谢谢观看/欢迎下载,BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH,
