1、中枢神经系统感染(CNS infection),北京协和医院 感染内科 刘正印2012-11-17,定义,指各种生物性病原体侵犯CNS实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性(或非炎症性)疾病。感染途径血行感染直接感染神经干逆行感染,化脓性脑膜炎流行性脑脊髓膜炎颅内脓肿脊髓局限性感染颅内静脉血栓性静脉炎结核性脑膜炎流行性乙型脑炎病毒性脑炎,中枢神经系统感染-概述,狂犬病脊髓灰质炎神经系统慢性病毒感染真菌性脑膜炎 原发性阿米巴脑膜炎脑型疟疾钩端螺旋体病脑膜炎型弓形虫性脑膜脑炎莱姆病性脑膜炎,病原体,细菌：脑膜炎球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门菌属、单核细胞李斯特菌
2、、结核杆菌 病毒：乙型脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒及柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、疱疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、人类免疫缺陷病毒、腺病毒及狂犬病毒螺旋体：梅毒螺旋体、伯氏包柔螺旋体、钩端螺旋体属立克次体、立氏立克次体、康氏立克次体、普氏立克次体原虫及蠕虫：疟原虫、阿米巴原虫、耐格里原虫、广州管圆线虫、粪类圆线虫 真菌：新型隐球菌、念珠菌、曲霉,分类,根据感染的部位可分为脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎：主要侵犯脑和(或)脊髓实质意识障碍 、抽搐、病理反射及定位体征多见，后遗症多脑膜炎、脊膜炎或脑脊髓膜炎：主要侵犯脑和(或)脊髓软膜脑膜刺激征明显，昏迷发生晚，后遗症少脑膜脑炎：脑实质与脑膜合
3、并受累根据发病情况及病程可分为急性:4周,基本临床表现,发热意识障碍脑膜刺激征：头痛、呕吐、颈强直局限性神经损害体征、病理反射等,细菌性脑膜炎,急性细菌性脑膜炎是最紧急的中枢感染之一。临床表现是诊断急性细菌性脑膜炎的重要依据，对于有明显脑膜炎表现者，应在进行血培养后立即开始经验治疗,基本、重要临床检查腰穿脑脊液,目的与指征诊断CNS感染蛛网膜下腔出血多发硬化癌性脑膜炎脊髓梗阻治疗MTXAmpB减压,禁忌症脑疝危险高（大的脓肿、肿瘤、颅内出血、硬膜下血肿）已有脑疝征象（瞳孔不等大，血压升高、心率下降）出凝血功能异常心肺功能衰竭穿刺部位感染灶、或脊柱畸形意识障碍不能配合,腰穿,体位部位L3-L4或
4、L2-L3、L4-L5椎间隙 送检标本第1管 :微生物学检查 第2管:生化 第3管:常规第4管:抗原抗体检查,常见中枢神经系统感染的脑脊液改变,致病菌,由于患者的年龄、基础疾病、免疫功能状态的差异，发生中枢神经系统感染的病原体有所不同 最常见的病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌，约占成人细菌性脑膜炎的80%小于1个月的患儿，病原菌以B组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见流感嗜血杆菌所致的脑膜炎在1个月以上的儿童中是最常见的脑膜炎 需氧革兰阴性杆菌如克雷伯菌属、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌等近年来有增多趋势,常见于脑外伤或神经外科手术后、免疫功能缺陷、菌血症及医院内获得。创
5、伤或神经外科手术后早期可有金黄色葡萄球菌感染。脑脊液(CSF)引流的病人合并脑膜炎的最常见病原菌为表皮葡萄球菌。厌氧菌感染见于合并邻近组织感染的病人,肠球菌可见于严重基础疾病的病人。 产单核细胞李斯特菌脑膜炎在新生儿、50岁以上的老年人、嗜酒或免疫功能受损者中较常见。,发病机制,病原菌细菌细胞壁产物、细菌毒素和细菌通过与TLRs（Toll-like receptors，Toll样受体）结合诱发的炎症反应 炎症反应引发了一系列的病理生理改变，最终导致脑水肿加重，颅内压升高、脑血流改变,对中枢神经系统造成损伤,并出现一系列临床症状,诊断与鉴别诊断,危重：临床表现疑似细菌性脑膜炎的病例，应立即行血培
6、养及腰穿检查，同时开始经验性治疗 CSF改变显著，通常容易诊断CSF压力通常位于200-500mmH2O,CSF外观可以混浊，白细胞计数通常10005000cells/mm3，通常以中性细胞增多为主，80%95之间，约10%的病人以淋巴细胞为主。蛋白显著升高糖含量通常40mg/dl，脑脊液糖/血清糖0.4涂片、培养：发现致病菌,经验性抗菌素治疗,脑脊液涂片阴性，应根据病人的年龄和特定的诱发因素选用抗生素。对于小于1个月的患儿,病原菌以B组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见，首选氨苄西林+头孢噻肟，备选方案为氨苄西林+氨基糖苷类药物。1月龄至50岁病人,病原菌以肺炎链球菌、脑膜炎
7、奈瑟球菌、流感嗜血杆菌多见，首选万古霉素+三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟）。年龄大于50岁或嗜酒或免疫功能低下的病人,常见病原菌为肺炎链球菌、产单核细胞李斯特菌和革兰阴性杆菌，首选万古霉素+氨苄西林+三代头孢菌素。颅底骨折病人，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组溶血链球菌，选用万古霉素+三代头孢菌素。穿透性外伤、神经外科术后、脑脊液分流患者，常见病原菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阴性杆菌，首选万古霉素+头胞吡肟或头孢他啶。,一旦脑脊液革兰染色阳性，应立即进行目标性抗感染治疗。肺炎链球菌（革兰阳性双球菌）：首选万古霉素+头孢曲松/头孢噻肟，备选方案为美罗培南或莫西沙星。脑
8、膜炎奈瑟菌（革兰阴性双球菌）：首选头孢曲松或头孢噻肟，备选方案有青霉素G、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类或氨曲南。产单核细胞李斯特菌（革兰阳性杆菌或球杆菌）：首选氨苄西林+氨基糖苷类，青霉素过敏者可选用TMP/SMX或美罗培南。大肠杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌（革兰阴性杆菌）：除流感嗜血杆菌外,多数为医院获得性感染，首选三代头孢菌素，其他可选用头孢吡肟、美罗培南、氟喹诺酮类等。,目标性抗菌素治疗,抗菌素治疗疗程,临床上推荐的抗生素疗程因感染的病原体不同而有所不同。肺炎链球菌脑膜炎1014 d 流感嗜血杆菌与脑膜炎奈瑟球菌7dB组链球菌1421d产单核细胞李斯特菌21d革兰阴性杆菌21d其他细菌感
9、染一般1014d,需结合临床情况及病人对治疗的反应而定。,激素的应用,在婴儿和儿童中，联合应用地塞米松对B组流感嗜血杆菌致病的脑膜炎患儿有明显的获益，推荐剂量0.15mg/kg q6h应用2-4天，应在抗生素开始前10-20分钟或至少与抗生素同时应用。在成人中，早期应用地塞米松能使患者出现不良预后的风险和死亡率明显下降 。推荐在怀疑或确诊为肺炎链球菌脑膜炎时加用地塞米松（0.15mg/kg q6h2-4天，在抗生素开始前10-20分钟或至少与抗生素同时应用）。合并感染性休克和肾上腺皮质功能不全的患者，给予4天以上的生理剂量的皮质激素治疗能有获益。,其他辅助治疗,应用丙种球蛋白、尼莫地平、抗凝治
10、疗、控制高颅压（过度通气、脱药、物理降温、脑脊液分流）、支持治疗等 ，但目前尚无足够的资料证明其有效。,流行性脑脊髓膜炎,简介,脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎可有败血症休克和脑实质损害主要表现为突发高热、脑膜刺激征、剧烈头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点瘀斑,病原体,革兰染色阴性的肾形双球菌普通培养基不易生长，在巧克力或血培养基上生长良好人是唯一的天然宿主对干燥、寒冷、紫外线、及一般消毒剂均极敏感,流行病学,传染源：带菌者和流脑病人。隐性感染率高。传播途径：经呼吸道飞沫传播人群易感性：普遍易感，但1%出现典型临床症状流行季节：冬春多,发病机制,细菌侵袭力内毒素Shwartzmen 反应补体激活，炎症
11、介质增加循环障碍、休克内毒素激活凝血系统DICMOF脑膜化脓性炎症、颅内压升高脑疝,临床表现,潜伏期：平均23天，17天普通型：前驱期（上呼吸道感染期）败血症期脑膜脑炎期恢复期暴发型暴发型休克型暴发型脑膜脑炎型混合型轻型慢性型,实验室检查,血象CSF检查细菌学检查：皮肤瘀点除组织液血CSF其他：血清学免疫检查、分子生物学检测、鲎试验,诊断,疑似病例：流行病学史+化脓性脑膜炎临床诊断病例：疑似病例+皮肤黏膜瘀点瘀斑流行病学史+感染中毒性休克+皮肤黏膜瘀点瘀斑确诊病例临床诊断病例+病原学证据鉴别诊断其他化脑：细菌学证据最重要结脑：,治疗,普通型病原治疗：疗程7天青霉素：大剂量头孢菌素：头孢噻肟、头
12、孢曲松氯霉素：23g/d一般对症治疗暴发型流脑的治疗休克型的治疗：病原治疗+休克纠正+DIC治疗+肾上腺皮质激素（毒血症明显的）+重要脏器的保护脑膜脑炎型的治疗：病原治疗+颅高压治疗+呼衰的防治,预防,流脑：磺胺甲噁唑：2g/d，联用3d头孢曲松250mg im1次（15岁以下儿童125mg im1剂）；或利福平600mg po q12h4次（1月龄儿童10mg/kg po q12h4次，1月龄儿童5mg/kg q12h4次）；或环丙沙星（成人）500mg po1次。由于已存在预防后的利福平耐药脑膜炎耐瑟菌，因此推荐最好选用环丙沙星或头胞曲松。流感嗜血杆菌脑膜炎：利福平口服（20mg/kg p
13、o qd4d，不超过600mg/日；成人600mg qd4d）。,结核性脑膜炎Tuberculous meningitis (TBM),流行病学,随结核感染增多，发病呈现增多趋势占所有结核感染0.72.1%占肺外结核感染的 57%易患因素：营养不良IDUDMHIV/AIDS免疫抑制治疗（激素、化疗）恶性肿瘤,发病机制及病理,细胞介导的免疫反应迟发性变态反应结核菌血流播散至脑膜或脑实质，形成结核结节，进一步破溃至蛛网膜下腔。病理改变在颅底最重结核结节肉芽肿形成干酪样坏死结核瘤、结核脓肿继发血管炎、梗阻、梗塞,临床表现,常亚急性或慢性起病结核相关的中毒症状中枢神经系统受累的表现颅压增高颅神经受累脑
14、膜刺激症脑实质、脊髓损害,结核性脑膜炎临床诊断标准符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，CSF呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过4周者 CSF隐球菌墨汁染色和/或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者 合并活动性肺结核或肺外结核 抗结核治疗有效 ，和4条者为结脑临床诊断病例 结核性脑膜炎确诊标准慢性脑膜炎患者的CSF结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性；或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,诊断困难，临床医生的高度警惕性非常重要,结核性脑膜炎临床诊断标准符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，CSF呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过4周者 CSF隐球菌墨
15、汁染色和/或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者 合并活动性肺结核或肺外结核抗结核治疗有效，和4条者为结脑临床诊断病例 结核性脑膜炎确诊标准：慢性脑膜炎患者的CSF结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,治疗,疗程 12 月不主张鞘内注射给药尽量选择通过BBB好的药物脑室引流可以改善预后指征：梗阻性脑积水，内科保守治疗失败的颅高压激素应用有争议主要目的减轻炎症反应，脑水肿，缓解颅高压需要在足够的抗结核药物治疗同时应用强的松 6080mg/日，12 周，46周内逐渐减量停用,100例结脑患者中，男性49例，女性51例。年龄3111岁(5月67岁)
16、，以青壮年为主。入院前病程超过4周者70例(70%)，26例呈亚急性起病(病程2周) ，4例急性起病，病程300mmH2O 15例微黄稍混8例WBC（10256）106/L， （2890）106/L，Mono为主18例Glu 0.3（0.10.72）g/L，90%，VDRL（+），FTA-ABS（+） 5-10% 脊髓痨或麻痹性痴呆者可以假阴性,实验室及辅助检查,诊断依据,梅毒病史神经梅毒症状有或无CSF异常WBC 5/mm3, 多数为淋巴细胞蛋白含量增高CSF-VDRL (+),推荐治疗方案,青霉素不过敏：青霉素G, 18-24 MU/日，3-4MU，静脉点滴，q4h，10-14日。或：普鲁
17、卡因青霉素2.4MU/日，肌肉注射；同时口服丙磺舒500 mg， 10-14日。有专家建议，完成上述疗程后继予普鲁卡因青霉素2.4MU/周，肌肉注射，共3周。青霉素过敏：头孢三嗪 2g/日，肌注或静点，10-14日 孕妇需青霉素脱敏,治疗反应,每6月重复CSF检查，直至细胞数恢复正常CSF中VDRL和蛋白下降缓慢重复治疗若治疗后6月CSF中细胞数不下降或2年内未降至正常若治疗3月后炎性反应持续存在若治疗6月后CSF VDRL增加4倍若治疗前CSF VDRL1:16，2月后未达到2倍减低，12月后未达到4倍减低,神经梅毒小结,临床表现多样，缺乏特异性慢性CNS感染者若存在下列情况应警惕神经梅毒可
18、能既往皮肤梅毒病史的年轻病人合并脑中风、痴呆者性伴中有梅毒者确诊后应规范治疗，定期随访,莱姆病(Lyme disease),流行病学,致病微生物为伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)由蜱（草爬子）叮咬传播有季节性（多发生于春夏季节），地区性（林区）临床表现为慢性炎症性多系统损害，早期特征主要为皮肤慢性游走性红斑，中后期则出现心脏、神经系统及关节受损的表现,CNS受累的临床表现,约见于15%的患者，与皮疹同时或消退后16周出现神经系统损害以脑膜炎、脑炎、颅神经炎、运动和感觉神经炎最为常见，可出现舞蹈症、小脑共济失调，出现脑膜刺激征、昏迷、面瘫或三叉神经痛等有报道可引起中枢神经系统慢性感染，表现为器质性精神综合征或多发性硬化样综合征。,诊断依据,流行病学史：林区接触史，蜱叮咬史游走性环形红斑CNS受累表现血Lyme抗体1:256,累及CNS的莱姆病的治疗,头孢三嗪，每日2g，1次静脉点滴，疗程1421天或青霉素每日2000万U，分次静脉点滴，疗程1021天。,本节重点,CNS感染是严重感染之一，临床医生需要保持高的警惕性急性细菌性脑膜炎的早期经验性抗生素治疗非常重要重视慢性脑膜炎的鉴别诊断,谢谢,
