1、直肠癌放疗中的若干问题,武汉大学中南医院放化疗科湖北省肿瘤放射治疗质控中心湖北省肿瘤临床医学研究中心肿瘤生物学行为湖北省重点实验室,周 福 祥,中低位直肠癌治疗的目标,括约肌功能直肠贮存功能自主神经功能,提高生存降低复发,肿瘤学目标,生活质量目标,多学科综合治疗,内 容,直肠癌术后失败原因分析新辅助放疗的证据新辅助治疗的方案新辅助治疗和保肛小结,传统根治术后局部复发率,Devita, et. Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition,TME的局部区域复发率,临床资料： 1980-1996年直肠癌根治术: 417例 上段: 直肠
2、系膜切除至瘤下5cm 中下段: 接受TME手术 未接受术前或术后放疗 期接受术后化疗 中位随访时间5.2年,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,TME的局部区域复发率-临床分期,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,全组局部区域复发率为9.7% 中位复发时间为15个月.,TME的局部区域复发率-淋巴结,Bonadeo FA, et al. Dis Colon
3、Rectum, 44:374-9, 2001,TME的局部区域复发率-部位,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,TME术后复发高危因素： N+，低位直肠癌 环周切缘更重要,对象：筛选2005.1-2010.12在武汉大学中南医院确诊术后复发，并且具有完整的手术病理资料的患者，85例目标：统计盆腔复发部位的构成比,我院研究资料,卜佳珺硕士论文2011,代表吻合口复发的具体部位。代表骶前区复发具体位置。为直肠周围、盆腔淋巴结、盆腔种植及侵犯邻近脏器的具体位置。为会阴部及坐骨直肠窝复发的具体位置代表其他部位（盆骨、腹股沟淋巴结、腹膜
4、后淋巴结、造瘘口、腹壁或皮下）复发位置。,复发主要在盆腔：骶前，吻合口，会阴部,复发部位示意图,卜佳珺硕士论文2011,腹膜返折以上吻合口骶前腹膜返折以下骶前会阴部吻合口,卜佳珺硕士论文2011,内 容,直肠癌术后失败原因分析新辅助放疗的证据新辅助治疗的方案新辅助治疗和保肛展望,新辅助放疗的证据,术前放疗的理论依据术前放疗 Vs 单纯手术术前放化疗 Vs 术后放化疗,Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials,Colorecta
5、l cancer collaborative group; Lancet ,2001,辅助放疗降低了局部复发率,术前放射治疗理论优势,定位准确肿瘤体积缩小，更容易完全切除和保肛减少术中种植转移手术前照射野组织供血好，含氧高，对放疗相关的敏感减少小肠照射剂量,术前放疗的缺点,分期不明确，部分不需要辅助治疗的早期病例接受了过度治疗,随着术前分期技术的改进，过度治疗可能性越来越小,新辅助放疗的证据,术前放疗的理论依据术前放疗 Vs 单纯手术术前放化疗 Vs 术后放化疗,SWEDISH RECTAL CANCER TRIAL,1168名可切除直肠癌患者,术前放疗组25Gy/5F 手术,单纯手术,Swe
6、dish, NEJM, 336:980-987, 1997,术后死亡率,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,局部复发,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,OS,p=0.004,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,瑞典研究的结 论,术前短程放疗和单纯手术相比降低了局部复发有生存获益,直肠癌术前放疗荟萃分析,Camma et al, JAMA, 2000,降低5年死亡率: OR 0.84, p=0.03降低癌症相关死亡率: OR 0.71, p0.001降低局部复发率:OR 0.49, p0.001远处转移率
7、无变化:OR 0.93, p0.54,术前放疗 VS 单纯手术,结论1：术前放疗降低5年死亡率,Camma et al, JAMA, 2000,新辅助放疗的证据,术前放疗的理论依据术前放疗 Vs 单纯手术术前放化疗 Vs 术后放化疗,German Trial CAOAROAIO-94,NEJM, 2004, 351;17,分期方法：CT，腔内超声,Colorectal Disease, 2003，5, 406415,German Trial CAOAROAIO-94,Colorectal Disease, 2003，5, 406415,不良反应,不论是近期还是远期严重不良反应，术前放化疗组发生
8、率均较低,NEJM, 2004, 351;17,术后并发症,术前放化疗并未增加手术并发症,Colorectal Disease, 2003，5, 406415,保肛率,194名随机前认为无法保肛的患者保肛情况,对于术前认为无法保肛的患者术前放化疗明显增加了保肛率,NEJM, 2004, 351;17,术前放化疗组有较好的局部控制率,NEJM, 2004, 351;17,局部复发率,远处转移,NEJM, 2004, 351;17,DFS和OS两组并无差异,DFS,OS,NEJM, 2004, 351;17,结 论,II-III期直肠癌推荐术前新辅助放化疗，较术后放化疗没有生存优势，但局部控制率、
9、保肛率增加（中低位直肠癌）不良反应发生率更低，依从性更好,内 容,直肠癌术后失败原因分析新辅助放疗的证据新辅助治疗的方案新辅助治疗和保肛,新辅助治疗的方案选择,术前放疗 Vs 术前同步放化疗放疗剂量同步放化疗化疗方案的选择短程放疗,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,EORTC 22921: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 同步化放疗 vs 辅助化疗FFCD 92-3: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU波兰研究: 25 Gy/5f vs 50.4 Gy+5-FU,术前放化疗 Vs 术前放疗-Meta分析,Int. J. Cancer: 2009, 124, 29662972,已
10、完成的研究,进行中的研究,Local recurrence rate,Oversurvival,Int. J. Cancer: 2009, 124, 29662972,Int. J. Cancer: 2009, 124, 29662972,结 论,与术前单纯放疗相比术前放化疗可进一步降低局部复发率未能增加保肛率和提高生存不能提高生存的原因：远处转移30%左右，是否术前同期放化疗并不能改善远处转移下一步研究方向：更有效的全身化疗方案？,新辅助治疗的方案选择,术前放疗 Vs 术前同步放化疗术前放疗剂量同步放化疗化疗方案的选择短程放疗,Fixed Rectal CancersN=33,低剂量同步放化
11、疗放疗：45-50Gy化疗：5-FU/CF N=15,高剂量同步放化疗放疗：55-60Gy化疗：5-FU/CF N=18,手术,术前同步放化疗放疗剂量的一个临床研究,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000, 46,883888,结 果,两组受试者耐受性均良好，未出现严重（IV-V级）不良反应,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000, 46,883888,RTOG 0012,M. Mohiuddin,et.al, JCO2006:650-655,两组pCR率29% vs31%, 迄今最高,M. M
12、ohiuddin,et.al, JCO2006:650-655,晚期毒性反应,M. Mohiuddin,et.al, JCO2006:650-655,增加放疗剂量，晚期毒性反应增加并不显著,结论,增加术前放疗剂量增加pCR对治疗前T4患者，增加放疗剂量似可改善降期增加放疗剂量至55-60Gy耐受性好,建 议,目前术前放疗剂量增量临床证据尚不充分术前放疗剂量建议：对治疗前分期T4患者全盆腔照射45Gy后缩野加量至55-60Gy,新辅助治疗的方案选择,术前放疗 Vs 术前同步放化疗最佳放疗剂量同步放化疗化疗方案的选择短程放疗,同步放化疗化疗方案的选择,含奥沙利铂的方案含靶向药物的治疗方案,ACCO
13、RD试验设计,直肠癌N=598,Grard J. etal JCO APR 1, 2010:1638,结 果,Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010,ACCORD 12/0405: 不良反应,Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010,结 论,新辅助化疗加用奥沙利铂未增加pCR, 生存数据尚未报道化疗相关毒性显著增加,STAR 01 Trial,Aschele et al，JCO,2011, 2073,III-IV度不良反应,联合奥沙利铂同步放化疗组不良反应发生率明显增高,Aschele et al，JCO,2
14、011, 2073,结 果,Aschele et al，JCO,2011, 2073,疗效并无改善,结 论,5-FU/CF同步放化疗基础上加用奥沙利铂显著增加了不良反应，但疗效并未增加不推荐常规新辅助同步化疗采用奥沙利铂联合方案,同步放化疗化疗方案的选择,含奥沙利铂的方案含靶向药物的治疗方案,靶向治疗+同步放化疗I-II期临床试验,Aklilu M et al. Nat Rev Clin Oncol. (2011),术前放疗同步CAPOXCetuximab -A pool analysis,Tumor regression grades (TRG),安全性：同步放化疗加入西妥昔单抗不会增加放疗
15、急性毒性反应，也没有增加术后并发症,疗效：联合西妥昔单抗治疗不能改善pCR,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 78, 472478, 2010,结 论,靶向治疗联合化疗同步放疗目前依据尚不充分，有待进一步研究,新辅助治疗的方案选择,术前放疗 Vs 术前同步放化疗最佳放疗剂量同步放化疗化疗方案的选择短程放疗,波兰短程放疗临床研究,Postoperative chemotherapy was optional,British Journal of Surgery 2006; 93,Local Recrurrence,p=0.210,OS,La
16、te toxcic effects,结 论,短程放疗和常规术前同步放化疗在生存和局部复发率相似选择短程放疗或长程放疗主要根据患者具体情况（经济情况，身体状况）,内 容,直肠癌术后失败原因分析新辅助放疗的证据新辅助治疗的方案新辅助治疗和保肛展望,新辅助治疗是否增高保肛率？,Gerard J-P, et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology，2011,荟萃分析结论,目前的临床试验不支持新辅助化疗可提高保肛率能否保肛相关因素复杂：外科医生技术意愿，患者意愿，肿瘤位置等实验组和对照组差距不够大，不足以发现保肛率的差距保肛的评价标准与入组条件有关，缺乏专
17、为研究保肛率设计的临床实验入组标准,可能增加保肛率的策略,提高临床CR率（cCR)更有效的新辅助化疗方案更长的观察等待期？更高的新辅助放疗剂量？,术前放疗+腔内或插植推量与对照组complete CR, 24% v 2%sterilized specimen with few residual cells, 57% v 34%保肛率增加72%（76%vs44%）,GERARD JP，JCO2004,LyonR96-02 试验,RTOG 0012,M. Mohiuddin,et.al, JCO2006:650-655,两组pCR率29% vs31%, 迄今最高,M. Mohiuddin,et.al, JCO2006:650-655,小 结,T3-4/N+直肠癌推荐术前同步放化疗增加50%的局部控制率术前同步化疗方案CF/Xelox局部推量是否增加局部控制和保肛率有待大样本研究,致谢,彭晋，卜佳珺 武汉大学中南医院放化疗科GERARD JP法国尼斯大学CAL肿瘤中心,Thank you,祝周末愉快,
