1、医堂绽述!Q塑生!Q旦筮!鲞筮垫翘丛型i型珏丝!吐!丛!：Q型!Q鲤：!型：!：型!：垫zumab(Avnstin)in the treatment of neovascular slauconlaJAmJ Opbthalmol。2006，142(6)：1054105613Avery RL，Pearlman J，Pieramiei DJ。et a1Intravitreal bevaeizumab(avastin)in the treatment of proliferative diabeticretinopathyJJOphthalm012006113(10)：1695-171514Davi
2、dorff H。Mouser JG，Defick R1Rapid improvement of rubeosisifidis from nsingh bevacizumab(avnstin)injectionJRetina，200626(3)：354-35615Wang F，Rendahl KG，Manning WC，d a1AAVmediated expres-siOn of Va$4：ular endotheliall growth factor induces ehoroidal neovag-3143eularization in ratJOphthalmol Vis Sci，2003
3、，44(2)：78179016Yamamoto IRogers AH，Reichel E，et aIntmvitreal Bevaeimmmb(Avastin)treatment for subfoveaI choroidal neovnscularizationsecondary to pathologic myopiaJBr J Ophthalmol 200791(2)：157一16017Spaide RF，laud K，Fine HR，et a1Intravitreal bevacizumab treatment of ehoroidal neovascularization secon
4、dary to agerelated inaculax degenerationJRetina，2006，26(3)：383-390收稿日期：2009-0416修回日期：2009-0820影响环孢素A血药浓度的相关因素董改英(天津中医药大学第一附属医院药剂部，天津300193)中图分类号：R9781 文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2009)20-3143-03摘要：环孢素A(CsA)广泛应用于临床器官移植后排斥反应和自身免疫性疾病的防治。其生物利用度个体差异大，血药浓度易受多种因素的影响而发生波动。本文从合并用药、患者肝肾功能、食物、年龄与性别、药物剂型及制剂等多个方面，分别对
5、CsA血药浓度的影响予以综述，以供临床用药参考，确保患者的用药安全、有效。关键词：环孢素A；血药浓度；相互作用Factors Influencing the Serum Concentration of Cyclosporine DONG Gaiying(Department ofPharmacy，the First筋f池“Hospital to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，7k彬n300193Cina)Abstract：Cyelosporine A(CsA)is extensively applied to contr
6、ol rejection of organ transplantationand autoimmune diseasesThere are lalge individual differenee$of bioavailabilityThe selum concentra-tion iS,affected to fluctuate by variety of factorsThese influencing factors included drug interat：tionfunctions of liver and renal，food，age，seX，and pharmaceutical
7、fom11Iis article provides information toguide the clinical treatmentfor the safety and availability of medicationKey words：Cyclosporin A；Serum Concentration；Interactions环孢素A(cyclosporin A，CsA)是一种强效免疫抑制剂，目前广泛应用于器官移植术后的排斥反应。其适应证除外器官移植、骨髓移植，还被用于治疗一些自身免疫性疾病和类风湿性疾病及一些血液系统疾病；也用于治疗和预防某些寄生虫病；还与一些药物联用以逆转抗肿瘤药
8、物的多重耐药。CsA治疗窗窄，个体差异大，用药时间长，保持适宜的血药浓度至关重要。CsA的血药浓度过高易引起肝、肾及中枢神经系统损害和感染，过低则发生排斥反应和诱发自身免疫性疾病，其肾毒性反应与肾移植术后发生的排异反应难以区别。因此，为提高CsA用药的安全性和有效性，必须在其治疗过程中常规性监测血药浓度，并随时调整给药剂量拉J。由于药物的血药浓度与疗效密切相关，因此，患者病理生理状态、药物相互作用、服药方法、饮食等影响CsA的吸收、分布、代谢、排泄的因素均可影响其血药浓度水平，并日益受到人们的关注。1药物对CsA血药浓度的影响11抗高血压药物 高血压为肾移植患者手术前后常伴症状，I；是术后死亡
9、的主要原因口。世因有原发性高血压、自身肾脏疾病、移植肾功能障碍、移植血管再狭窄诱发的高血压、药物诱发高血压、急性或慢性排斥反应等M J。目前临床常用钙通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂治疗。111钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂不仅具有良好的降压作用还可以改善肾血流量和肾功能，对终末期肾衰竭的治疗具有重要的作用，还可拮抗CsA导致的肾损害。促进CsA的吸收，增加CsA的生物利用度，减少容积分布，同时抑制CYP3A酶，从而抑制CsA的代谢，使CsA的血药浓度升高。刘治军等3报道地尔硫革缩，减少肾小管空泡变性，从而抑制CsA的肾毒性。另据报道旧J，肾移植术后患者合用硝苯地平血中CsA的清除率降低，血药浓度
10、升高。维拉帕米可使CsA血浓度谷值、峰值、稳态值及曲线下面积均升高约456 3。112血管紧张素转化酶抑制剂 在有效地控制血压的同时能有效地改善肾脏血流动力学，保护肾脏的功能，显著地降低尿蛋白。实验研究证明_-，依那普利可使肾移植患者的血压显著降低，患者的血清肌酐、尿素氮、CsA血药浓度与合并用药前相比无统计学意义，显示依那普利不影响CsA药物代谢过程，安全性好，对患者肾功能无不良影响，且有一定的CsA肾毒性的防护作用。也有学者认为苯那普利显著降低血压的同时对患者肾功能无不良影响【s J。12抗微生物药物 器官移植后大量应用免疫抑 万方数据匡堂堡姿!Q鲤生!Q旦筮!登筮!Q塑丛!i!曼竺!匹坐
11、!璺!曼：Q!Q塑：!：!j：；!制剂和皮质激素，使人体本身的正常免疫功能受到抑制，皮质激素可促使大量蛋白质分解，影响正常的细胞代谢和抗体生成，从而使人体抗感染能力大为下降。故预防或治疗感染所使用的抗微生物药物会对CsA的血药浓度产生影响。121 大环内酯类抗生素红霉素通过CYP酶代谢，由于药物代谢的竞争作用，使CsA的代谢和消除减少。血药浓度明显升高；同时红霉素还能抑制小肠蠕动，使口服的CsA浓度增加。此外，克拉霉素、交沙霉素、阿奇霉素与CsA同服，均能使CsA血药浓度升高9|。122抗真菌药 当器官移植患者出现真菌感染时，要密切注意血药浓度的变化。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等可抑制C
12、YP酶的活性，使CsA代谢减少，血药浓度升高。大蒜素对免疫力低下患者的真菌感染有显著的辅助治疗效果。大蒜素相对于很多化学药物其无明显的不良反应，被较多地用于器官移植、肿瘤化疗等患者的抗感染辅助用药。目前对大蒜素药理机制研究发现该物质中含有可诱导细胞色素P950酶CYP3A4的作用。所以在与该酶参与代谢的药物如CsA，理论上讲，在一定的条件下大蒜素与CsA联合使用时，可能会引起CsA代谢加快。但汪艳等刚研究结果显示在兔体内大蒜素与CsA合用时，对CsA代谢无显著性影响，无统计学意义。123喹诺酮类陈勇川等1在体外从肝微粒体水平证实了27种氟喹诺酮类药物对CsA代谢具有显著抑制作用，但由于不同的喹
13、诺酮类药物经肝药酶生物转化的程度不尽相同，是否会造成临床上CsA血药浓度升高还需进一步研究。CsA与诺氟沙星、环丙沙星并用后血药浓度显著升高。而左氧氟沙星95以原形从肾脏排出，几乎不经过肝药酶代谢，临床上CsA与左氧氟沙星并用时CsA的代谢未受影响。124抗病毒药 新问世的非核苷逆转录酶抑制剂地拉韦定为CYP3Ag抑制剂，可使CsA血药浓度升高。HIV1蛋白酶抑制剂茚地那韦、奈非那韦、沙喹那韦、利托那韦均是CYP3A4抑制剂，可促进CsA的代谢，降低其血药浓度。核苷抗病毒药更昔洛韦可使CsA的吸收加快，消除减慢，使CsA的血药浓度升高。13消化系统药物促胃动力药，如西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立
14、酮等可加速胃排空速度，缩短CsA在胃内的滞留时间，迅速进入小肠，从而使CsA的吸收增加。H：受体拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁，具有抑制胃酸分泌和对肝药酶的抑制作用。从而抑制了CsA的代谢，使CsA的血药浓度升高，雷尼替丁的作用不如西咪替丁明显。质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑，口服容易吸收，抑制胃酸的分泌，奥美拉唑抑制胃酸作用较持久，兰索拉唑对胃酸不很稳定，连续服用，抑制胃酸的作用增强，在体内主要经肝细胞色素P450的异构酶代谢消除。与CsA合用，可抑制CsA的体内代谢，使CsA的血药浓度升高3|。14降血糖药6例器官移植的糖尿病患者同服用格列本脲和CsA后，CsA的稳态血药浓度提高了579
15、 J。刘治军等4 o报道l例67岁男性，因重症肌无力规律服用CsA，血糖轻微升高后服用阿卡波糖导致CsA血药浓度急剧降低。阿卡波糖能引起肠道发酵活跃，出现腹胀、腹泻和腹痛症状。腹胀和腹泻能减少CsA的吸收，因此造成CsA血药浓度减低。15抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、甲琥胺为肝药酶诱导剂，使CYP酶活性增强，CsA代谢加快，血药浓度降低。在停用卡马西平后，此作用仍可能持续1周或更长时间引16抗结核药 利福平、异烟肼为肝药酶诱导剂，和CsA合用时，使CsA血药浓度降低3|。17激素类药糖皮质激素、达那唑、炔诺酮、甲睾酮为肝药酶抑制剂，抑制CYP酶的活性使CsA代谢减慢，血药浓度升
16、高川。18抗抑郁药 抑郁是器官移植术后最常见的综合征，抗抑郁药氟西汀、奈法唑酮、氟伏沙明、贯叶金丝桃制剂均可使CsA的血药浓度升高4|。新型抗抑郁药物如选择性5羟色胺再摄取抑制剂氟西汀和贯叶金丝桃提取物均由CYP3A4酶代谢，通过与CsA竞争CYP3A4酶，使CsA血药浓度升高。同时，贯叶金丝桃制剂还可以诱导CYP3A酶加快代谢，诱导肠道p一糖蛋白的表达，降低CsA的生物利用度。奈法唑酮通过抑制CsA的代谢，引起CsA血药浓度明显升高。氟伏沙明由于抑制CYP酶，使CsA的血药浓度升高，毒性增加。19中药 肾移植患者术后合用小檗碱导致环孢素血药浓度增加669，停用小檗碱后环孢素血药浓度显著下降5
17、|。孙成春等刮回顾性分析两组(各11例)器官移植患者合用和未合用三九感冒灵冲剂后发现，服用三九感冒灵冲剂组环孢素血药浓度降低，两组差异有统计学意义。110 其他 联苯双酯对肝细胞色素P450酶有明显的诱导作用，可加速CsA代谢，使CsA血药浓度降低【17j。动物实验显示，联苯双酯用药8 d后诱导作用明显，诱导率达23754，表明降低CsA血浓度的作用可能是通过诱导肝脏或小肠CYP3A酶实现的【l 8|。临床广泛应用拉米夫定治疗肝肾移植术后乙 万方数据医堂绫述!Q塑生!Q旦笙!i鲞筮；Q翅丛型l型基!翌i坐!堂：Q!圣Q塑：!生：!：盟!：垫型肝炎复发。陈建荣等引的一项动物研究结果表明，拉米夫定
18、对CsA的co和c2均无显著影响，其机制有待于进一步探讨。临床上将拉米夫定与CsA联合应用时可能不必调整给药剂量。2患者肝、肾功能对CsA血药浓度的影响CsA主要在肝脏代谢转化为15种代谢物，其剂量的90经胆汁排泄，尿排出量6。因此，肝脏功能的好坏与CsA代谢与排泄，以及其代谢产物在体内的蓄积有很大的关系。肝功能异常可导致CsA的代谢及排泄减慢，造成CsA在体内蓄积，从而使CsA的血药浓度显著升高。另外，CsA对肝脏有一定的损害作用，表现为胆红素、丙氨酸转氨酶增高。肝功能下降又会影响CsA的代谢与排泄，使CsA浓度升高，肝功能损害更加严重，从而易形成恶性循环。因此，在监测CsA血药浓度的同时，
19、需检查患者的肝脏功能，并要调整CsA的用量，加用护肝药物。肾衰竭患者血细胞比容值和高密度脂蛋白都低，故CsA与蛋白质结合减少，血中游离CsA增加，血浆中药物浓度升高。而高浓度CsA会增加对肾的损害20t21。3食物对CsA血药浓度的影响CsA是脂溶性药物，食物的脂溶性或水溶性可影响其吸收程度。高脂性食物如牛奶送服CsA时，其血药浓度普遍比以水送服要高，二者差异有统计学意义，葡萄糖汁送服CsA能使血药浓度增加。食用西瓜可使肾患者CsA血药浓度下降，因此肾移植患者在考虑CsA个体化给药时，要注意到食物对CsA血药浓度的影响旧J。肾移植受者连续食用绿豆，可使CsA的血药浓度降低，可能是绿豆解毒功效的
20、体现，其机制不明引。4年龄与性别对CsA血药浓度的影响在相同CsA剂量下，CsA在年轻患者血药浓度要低于老年患者。这是由于儿童的细胞色素P450酶活性大，CsA消除速度快，因此需多次给药及加大用药量。而老年患者肝细胞萎缩，肝细胞数减少，门静脉和胆管周围纤维变性，肝血流量减少，肝脏中P450酶活性下降，使CsA代谢降低，药物易在体内蓄积，可隔日用药；普遍认为女性患者血药浓度低于男性患者。因为女性P450酶活性较低，药物代谢较慢，导致血液中CsA浓度增加。亦有报道男性的CsA血药浓度低于女性旧o。5药物剂型及制剂对CsA血药浓度的影响不同剂型或者不同厂家的环孢素的生物利用度不同。田可胶囊相对于新山
21、地明胶囊的生物利用度为96，但其峰值时间和最大浓度与新山地明存在统计学意义。因此，患者在治疗过程中应该尽量使3145用同一厂家的产品，换批号、换厂家药品后最好测定血药浓度，以免血药浓度过高或过低。综上所述，影响CsA血药浓度的相关因素的研究和回顾，对临床安全用药具有不容忽视的I临床意义。同时，随着器官移植手术领域的不断完善与发展，以及CsA在器官移植和非器官移植方面应用研究的深入，影响CsA血药浓度的因素会不断地被发现或证实，同样具有重要的指导意义。参考文献1李强朱珠环孢素在非器官移植方面的应用J中国药学杂志2004，39(2)：92-942钟海利，郑志燕，邹德琴40例肾移植患者环孢素A血药浓
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