1、第七章 验证本章提要第 57条 验证的主要步骤第 58条 验证对象和再验证第 59条 验证工作程序第 60条 验证文件7.1 概论7.1.1 释义验证的定义:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。这就是验证的含义。7.1.2 验证的方式及其应用范围7.1.2.1 前验证前验证是正式投产前的质量活动。系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定
2、要求的验证。该方式还用于：1）有特殊质量要求的产品：2）靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；3）产品的重要生产工艺或过程；4）历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。前验证对新产品、新工艺、新处方、新设备来说，是开发计划的终点及常规生产的起点。对新产品、新工艺等，验证前必须检查各种技术资料是完整，包括处方设计、筛选及优选；关键工艺及其变量、相应参数控制限度、产品稳定性考察资料以及试生产中数据等资料。质量管理部门及计量部门的验证必须在其他验证开始之前完成 。7.1.2.2回顾性验证回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础,旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。这种方式通常
3、用于非无菌产品生产工艺的验证。以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。7.2.2.2参考采用回顾性验证应具备的条件（1）足够的连续批次的合格数据,批次数可按统计而制订;（2）有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；（3）有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；（4）有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。7.1.2.3 同步验证同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预
4、期要求.这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验,其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。7.1.2.3参考采用同步验证应具备的条件（1）有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等都较好；（2）生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；（3）对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。由于同步验证时验证与试生产同进进行，因此该验证取得结果的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。7.1.2.4 再验证再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。再验证在下列
5、情况下进行：(1)关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定期周期后:(2)影响产品质量的主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；（3）批次量有数量级的变更；（4）趋势分析中发现有系统性偏差；（5）政府法规要求。7.1.2参考产品的灭菌设备的验证周期为每年一次，无菌产品的灌装工序模拟试验培养基灌装每半年验证一次。7.1.2参考上述同种验证方式总结如表 7-2所示。表 7-2 验证方式小结类别 前验证 同步验证 回顾性验证 再验证主要特性 正式投产前的质量活动，新工艺、新设备、新产品引入时采用特殊监控条件下的试生产通过历史数据分析、考虑，证实工艺可靠性对关键设
6、备、工艺在无变更的情况下进行适用条件 产品要求高，无或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验难以确保产品质量对所验证的产品或工艺有较成熟的经验与把握，有完善的取样计划，工艺条件能充分监控，检验方法已验证并可靠对产品的生产工艺有完整的生产与质量监控计划，已积累充分数据对产品的安全性起决定性作用的关键设备、工艺7.1.3 验证工作的深度和广度应根据产品及工艺性质的复杂程度而定.7.1.4 企业应制定验证管理制度和验证规程,培训专业人员.验证过程中形成的文件应归档保存.7.2 验证工作基本内容产品的验证包括:厂房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证(工艺验证)、产品验证以及计算机系统的验
7、证等各个方面.在开展验证工作前,应制订包括以上内容的验证总计划.7.2.1 厂房与设施的验证药品生产企业的厂房与设施,是指制剂、原料药、药用辅料和直接与药品接触的包装材料生产中,所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程.公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容.7.2.1.1 厂房厂房的验证应按药品生产质量管理规范(1998 年修订)的要求,参照第 3章第 8条至第30条的相关内容进行.厂房与设施的验证宜在设计时即予考虑.7.2.1.1参考有关医药工程设计的国家规范洁净厂房设计规范 (GBJ73-84)医药工业洁净厂房设计规范 (国家医药管理局,1996)建
8、筑设计防火规范 (TJ 16-74,1997 版)厂矿道路设计规范 (TJ 22-77)工业企业设计卫生标准 (TJ 36-79)采暖通风空调设计规范 (TJ 179-75)采光设计标准 (TJ 33-37)照明设计标准 (TJ 34-79)给水排水设计规范 (TJ 13-74)通风与空调工程施工及验收规范 (GBJ 243-84)洁净室施工及验收规范 (JGJ 71-90)7.2.1.1参考 2洁净室(区)的验证要求1 洁净室(区)的验证内容1.1 洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。（1）洁净室（区）的安装确认，应包括各分部工程的
9、外观检查和单机试运转；（2）洁净室（区）的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷（热）的系统联合试运转并不少于 8小时；（3）洁净室（区）的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价（见表 7-3） 。表 7-3 各种类型洁净室的测试项目测试状态序号 测试项目单向流 非单向流1 气流速度和均匀度 空态2 过滤器渗漏 空态 空态3 气流平行度 空态、静态4 浮游粒子浓度 空态、静态、动态 空态、静态、动态5 浮游菌、沉降菌 空态、静态、动态 空态、静态、动态6 维护结构渗漏 空态、静态 空态、静态7 正压 空态、静态 空态、静态8 送风量 空态 空态9 照度 空态 空态10 温度 空态、静
10、态、动态 空态、静态、动态11 湿度 空态、静态、动态 空态、静态、动态12 噪声 空态、静态 空态、静态13 自净 空态、静态 空态、静态2 洁净室（区）的验证依据2.1 JGJ71-90洁净室施工及验收规范2.2 GB/T 16292-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法2.3 GB/T 16293-1996医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法2.4 GB/T 16294-1996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法2.5 药品生产质量管理规范(1998 年修订)3 洁净室(区)的验证文件下列文件应做为洁净室(区)的验证文件存档:3.1 洁净室(区)主要设计文件和竣工图；3.2
11、主要设备的出厂合格证书、检查文件；3.3 设备开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录；3.4 单机试运转、系统联合试运转和洁净室（区）性能测试记录。表 7-4 洁净区空气交货系统主要测试项目参数项目 控制标准 方法1 压差 10Pa（室内与室外）5Pa（室内之间）倾斜式微压计、U 型管、微压表2 温度 1826 温度计3 相对湿度 45%65% 温度计100级 5CFU/m 310 000级 100CFU/m 3100 000级 500CFU/m 34 活微生物300 000级 浮游菌测试方法GB/T 16293-1996100级 0.5m5m3500
12、个/m 30个/m 3100 000级 0.5m5m3 500 000个/m 320 000个/m 3300 000级 0.5m 10 500 000个/m35悬浮粒子5m 60 000个/m 3悬浮粒子测试GB/T 16292-19967.2.1.2 公用工程及介质公用工程及介质必须在工程竣工时按国家有关规范标准验收，以证明能达到预定的要求。需要验证的公用工程及介质为空调净化系统、水系统（纯化水、注射用水） 、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。其中应以空调净化系统及工艺用水系统为重点。空调净化系统（HVAC）的验证，由测试仪器校正、安装确认、运行
13、确认、环境监测等方面组成。工艺用水系统验证，包括对制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。7.2.1.2参考 1空气净化系统的验证（1）主要仪器仪表温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表（02mmH 2O） ，尘埃粒子计器（必要时使用 DOP气溶胶发生器及检漏仪） ，浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。（2）HVAC 的验证（表 7-5）表 7-5 HVAC系统的验证程序 所需文件 确认内容安装确认 洁净室（区）平面布置及空气流向图（包括洁净度、气流、压差、温度、湿度、人物流向等） 洁净室（区）HVAC 系统描述及设计说明 仪器、仪
14、表、高效过滤器的检定记录，空调设备及风管的清洗记录HVAC 操作规程及控制标准空调器、除湿机、风管的安装检查风管、空调设备的清洗及检查、运行调试安装中效过滤器安装高产过滤器高效过滤器的检漏运行确认 空调设备的运行调试报告洁净室温度、湿度、压力记录高效过滤器检漏记录、风速及气流流型报告 空调调试及空气平衡报告悬浮粒子和微生物预检安装确认有关记录及报告空调设备的系统运行高效过滤器风速及气流流向测定,风量取额定的 60%风速35m/s室压、温度、湿度等空调调试及空气平衡性能确认GB/T16292-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GB/T16293-1996医药工业洁净室（区）浮游菌的
15、测试方法GB/T16294-1996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法 悬浮粒子测定 浮游菌测定 沉降菌测定7.2.1.2参考 2 工艺用水系统的验证（表 7-6）表 7-6 工艺用水系统的验证程序 所需文件 确认内容安装确认系统流程图、描述及设计参数水处理设备及管路安装调试记录仪器、仪表的校验记录设备操作手册及标准操作程序（SOP）及维修 SOP设计图纸及供应商提供的技术资料制备装置的安装以及电气、管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况检查管道分配系统的安装，包括材质、连接、试压、清洗、钝化、消毒等仪器仪表校正操作手册 SOP运行确认水质检验标准及检验操作规程系统运行
16、SOP系统清洁 SOP系统操作参数的检测（包括过滤器、软水器、混合床、蒸馏水机等的运行并检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等，以及设备、管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况水质的预先测试性能确认取样 SOP及重新取样规定系统运行 SOP系统清洁/消毒 SOP人员岗位培训 SOP记录日常操作参数(混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等)取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样7.2.2 设备验证 设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，
17、证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。设备验证的程序如下。（1）预确认:是对设备的设计与选型的确认.内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；（2）安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合设计要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的 SOP草案；（3）运行确认：为根据 SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该
18、设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标；（4）性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。7.2.2参考 设备验证程序（表 7-7）表 7-7 设备验证程序程序 文件 确认内容预确认 设备设计要求及各项技术指标 (1)审查技术指标的适用性及 GMP要求(2)收集供应商资料(3)优选供应商安装确认 (1)设备规格标准及使用说明书(2)设备安装图及质量验收标准(3)设
19、备各部件及备件的清单(4)设备安装相应公用工程和建筑设施(5)安装、操作、清洁的 SOP（6）记录格式（1）检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号（2）安装地点及安装状况（3）设备规格标准是否符合设计要求（4）计量、仪表的准确性和精确度（5）设备相应的公用工程和建筑设施的配套（6）部件及备件的配套与清点（7）制订清洗规程及记录表格式（8）制订校正、维护保养及运行的 SOP草案及记录表格式草案运行确认 （1）安装确认记录及报告（2）SOP 草案（3）运行确认项目、试验方法、标准参数及限度（4）设备各部件用途说明（5）工艺过程详细描述（6）试验需用
20、的检测仪器校验记录（1）按 SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车（2）考察设备运行参数的波动性（3）对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性（4）设备运行的稳定性（5）SOP 草案的适用性性能确认程序（1）使用设备 SOP（2）产品生产工艺文件（3）产品质量标准及检验方法（1）空白料或代用品试生产（2）产品实物试生产确认内容（3）进一步考察运行确认中参数的稳定性（4）产品质量检验（5）提供产品的与该设备有关的 SOP资料结论 验证报告、审批、培训归档文件 验证方案,设备制造和设计标准,预确认,安装确认,运行确认,性能确认,标准操作规程,仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序
21、，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告7.2.3 质控部门及计量部门的验证7.2.3.1 质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、内控项目、检验方法、实验仪器等。应进行有效的验证并有书面记录。7.2.3.2 检验方法的验证包括以下内容。（1）验证方案的建立：起草和审批；（2）分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；（3）适用性试验：包括该方法的准确度试验、精密度测定、线性范围试验及选择性试验，如可能还可用其他不同测定方法作比较；（4）结果及评价、批准：根据批准后的验证结果制订出检验规程。7.2.3.2参考 1检验方法的验证内容（表 7-8） 表 7
22、-8 检验方法的验证内容程序 内容 程序 内容建立验证方案（1）文件资料查阅，确定标准及方法（2）确定试验及检查范围（3）确定步骤（4）方案审批适用性试验（1）准确度试验：回收率测定（2）精密度测定：重再性，相对标准差常规时1.0%，采用 HPLC时应2.0%（3）专属性（4）检测限（5）定量限（6）线性（7）范围（8）耐用性验证报告 评价及批准，归档分析仪器的确认（1）安装：确认安装、检查、文件检查及保存（2）仪器校正（3）适用性预试验(4)再确认:制订再确认的周期(5)制订使用、清洁保养规程，建立记录检验规程 起草、审批后建立7.2.3.2参考 2中国药典检验项目及验证内容见表 7-9所示
23、。表 7-9 中国药典检验项目及验证内容杂质测定 杂质测定项目内容 鉴别 定量 限度 含量测定及溶出量测定项目内 容 鉴别 定量 限度含量测定及溶出量测定准确度 + + 检测限 + 精密度 + 定量限 + 重复性 + + 线性 + +中间精密度 + + 范围 + +专属性 + + + + 耐用性 + + + +已有重现性验证，不需验证中间精密度。如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。视具体情况予以验证。7.2.3.3 计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行。7.2.4 生产工艺验证生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部
24、门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。工艺验证试验可在生产线所在的已验证的厂房设施、设备和工艺卫生条件下实施，也可按具体情况分别实施，如 7.2.4.1至 7.2.4.3 条所述。7.2.4.1 生产环境：根据产品要求的洁净级别按本指南 7.2.1 条择项测定，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应确认。7.2.4.2 生产设备：根据产品工艺要求对设备按本指南 7.2.2条的程序确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行试验确认。按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准操作。7.2.4.
25、3 质量控制方法：按本指南 7.2.3 条并根据产品成本质量要求确定，再确定抽样方法。7.2.4.4工艺条件凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应经过验证。验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。可以采用最差状况的条件（最差条件）或挑战性试验。验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性。最差条件：系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件理更高的条件。挑战性试验：指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。7.2.4.4参考工艺条件验证示例见表
26、7-10,表 7-11。表 7-10 片剂工艺条件验证示例验证工艺 验证项目 评估项目粉碎 速度，型号，筛目，条件 松密度，时间，休止角预混合 转速,混合时间 水分,含量制粒 搅拌条件及时间,干燥温度及时间,粘合剂浓度及用量 水分,筛目分析,松密度总混合 时间及不同取样点 含量均匀度,水分,粒度分布,松密度,色泽均匀度压片 转速,压力,压片时间,每 15min取样一次共 5h 外观,片重差异,厚度,硬度,溶出度,含量,脆碎度包衣锅速,温度,喷射速率,喷雾粒度、直径，包衣液浓度及用量，手工加料量加料间隔片面，片重差异，溶出度包装 装瓶，转速，时间，温度，湿度 外观，装量差异，含量，溶出度（或释放
27、速率）7.2.4.5 清洗工艺清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。验证的内容包括清洗方法，采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主要的生物活性等。7.2.4.5 参考清洁检查的取样方法及标准见表 7-12。表 7-12 清洗检测的取样方法及标准取样 标准目检法 无可见的残留物或残留气味棉签擦拭取样 化学残留物1010 -6；或生物活性浓度正常治疗剂量的 1/1000；微生物计数50CFU/棉签最终冲洗液取样化学残留物101
28、0 -6；或生物活性浓度正常治疗剂量的 1/1000；微生物计数25CFU/ml7.2.4.6 物料物料的验证包括除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，对供应商的工艺、管理质量的评估及确认，以及是否符合本企业产品质量要求的确认。7.2.5 产品验证产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程工艺的验证，以证明全过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量标准.产品验证按每个品种进行,每一产品必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准及其检验方法，并经验证。产品的稳定性试验方法应经验证确能反映产品贮存期内质量。对已成熟的产品可以采用回顾性验证方法验证。回顾性验证主要是采用收集、
29、调查以往若干批有关的生产档案及批档案，对其进行分析并推导出结论。与该产品有关的生产档案及记录包括：有足够的连续批次（按企业所采取的统计学方法制订批次数）的生产和质管部门的数据，厂房、设施和设备等的安装、验证和使用维护保养记录，原物料的采购、供应商记录以及其他来自用户的信息反馈记录等。通过收集、整理，必要时作适当的补充后进行调查分析，最后得出结论，以证明该产品的生产工艺顺利运转，产品质量稳定。7.2.5 参考产品回顾性验证工作程序参见图 7-1收 集 数 据辅 助 系 统 工艺(批档案) 有足够连续批次的完整记录 补充性校验或确认 数据汇总总 结批准总结,结论补充性验证不足 充分 充分 不足图
30、7-1 产品回顾性验证工作程序注:补充性验证或确认的数据要求,按相应的前验证要求。7.2.6 计算机系统的验证计算机系统验证的目的是为建立计算机的文件依据，证实该系统在过去、现在或将来均按照设计意图持续、可靠、重现地运行。本节所述的计算机系统的验证，是指用于制药企业控制生产过程或处理过程与产品制造、质量保证及质量控制相关的数据系统，包括库存管理、实验室、生产过程或控制、统计分析以及报表等系统，也即指 GMP相关系统。计算机系统的验证不只局限于系统的使用过程，一般可分为预确认、确认、验证及再验证四个阶段。其验证内容相当于工艺验证：即计算机主机、外围设备（处理机等）以及其相关的生产设备或质量控制设
31、备，相当于工艺验证中的设备；其输入过程和“内部处理”过程（软优缺点 ）相当于工艺验证中的工艺；其“输出”或对另一设备的控制即相当于工艺验证中的产品。7.2.6 参考需要验证的计算机系统一般用于控制秤过程，或处理与产品制造、质量控制、质量保证相关数据的计算机系统均应验证。以功能上分类，用于以下数据处理的计算机系统应验证。（1）自动控制（工艺控制、质量控制、在线清洗、在线灭菌等） ；（2）批次追溯;（3） “先进先出”的仓库管理；（4）物料控制（批次放行、未检物料或不合格物料的控制放行） ；（5）基础数据控制（生产处方、批生产文件、产品及包装形式信息、产品编号、批号的鉴别） ；（6）数额平衡等。计算机系统验证程序参见表 7-13。
