1、,Loading,张 澈,张 澈,太和医院, 2009 By Taihe Hospital十堰市太和医院,临床试验设计与要求,ing,新药研制阶段,上市后监测/市场评价,IV期研究,II/ III期研究,I期研究,临床前研究,药 物,IV期,III期临床,I期临床,II期临床,上市监测,临床前研究,新 药 研 究,化学药 药 学 合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、 剂型、处方筛选、检验方法、质量指标、稳定性 药效学/毒理学/动物药代动力学 中药制剂 上述内容 原药材来源、加工、炮制 生物制品 菌毒种、细胞株、生物组织等质量标准 保存条件 遗传稳定性 免疫学研究,临床前研究,药物临床试验过程图
2、,明确试验目的,Cycle,负责试验方案的制定和试验分中心的确立病人的筛选；试验的具体实施；疑问答辩；,数据真实性判断；数据的统计分析；问卷咨询和发出；总结和结论,设 计,依据：药物临床试验质量管理规范,目的：保护受试者的权益,对象：I/II/III/IV期；化药3.1类；等效性研究/劣效性研究,步骤：,内容：临床试验方案，操作者手册，CRF表，研究者病例等,试验前准备内容,Sitechoice,Contract,Handbook,Ethics agreement,承担药物临床试验机构的资格和条件；主要研究者的资格和条件；,双方的权利和义务；费用的计算与支付时间和支付方式；保密条款和文件的保存
3、；纠纷的处理；版权；,研究背景；拟解决的问题；操作；问题解决方案；评价；,科学性和伦理性利益与风险比；充分知情；完全同意；,试验方案,Handbook,目 的,依 据,药学资料,前期研究,药品说明书,文献资料,I,II,III,IV期;化药3.1；等效性，劣效性,与药品作用有关的现象，临床前试验资料，作用机理等,已证实的药理毒理学作用，药代动力学数据数据，不良反应等,本药品的临床前研究和已结束的临床研究结果,提供的国内外其他已经公开的资料和文献，供医生参考,试验药品和对照药品，安慰剂等,C R F,药品记录,SAE,研究病例,筛选表,受试者信息,基本信息，依据筛选表内容进行筛选,用药记录，检查
4、结果，疗效评价，SAE记录，专业评价表,发生后的处理，记录和上报,发放/回收登记程序和表格,患者病例,既往病例，目前病情，体检，检查，健康评估/专业评估结果,临床研究,I期,II期,人体对药物的耐受程度和取得人体的药代动力学数据。,III期,药物的安全性和有效性评价，确定适应症，最佳给药剂量和给药方案,II期的扩大化研究。进一步验证安全性和有效性，评价利益与风险的关系,IV期,上市后监察。广泛条件下药物的罕见不良反应和疗效观察。对前期试验结果进一步改进，观察和评价,I 期,3,耐受性试验,试验分组 每组8-12人 确定最小剂量 a.同类药物临床治疗量的1/10； b.敏感动物LD50的1/60
5、0或最小剂量的1/60； c.体表面积计算大动物最大耐受量的1/5-1/3；确定最大剂量 a.同类药物的最大剂量； b.出现第一个轻微不良反应；,单次给药的药代动力学数据研究,多次给药的药代动力学数据研究,食物对口服制剂吸收影响的研究,人体内外药物血浆结合率的研究,前提药物体内代谢途径和代谢产物研究,I期药代动力学研究研究内容,II期/III期药代动力学研究内容,药代动力学研究,获取药代动力学参数，如t1/2,Cmax,Tpeak,Cmin等方法与质控 a.检测标准曲线，求出相关系数和回归方程 b.灵敏度 最低检测限 灵敏度以ng (g/ml表示) c.特异性 证明所测为原形药或其代谢产物 d
6、.精密度 药物加入生物样品中反应测量的变异系数 （CV%，Coefficient of Variation） 高、中、低三个浓度测定 日内、日间变异系数 e.准确度 回收率试验 高、中、低三个浓度不低于70%,药代动力学设计,5,受 试 对 象,男性与女性志愿者；年龄 18-45岁之间，同批年龄差10个；总取样时间3-5个t1/2或取样至Cmax的1/10-1/20浓度尿样：服药前排空尿液后，2-4小时收集尿样检测尿浓度，收集24-48小时尿液测定肾清除速率和百分比,单 次 给 药,关系本试验的成败,多 次 给 药,依据单次给药求出的t1/2估算药物达到稳态浓度的时间，多为5-7个t1/2；在
7、达到稳态浓度后至少需要测定连续3日的谷浓度证实；在确定达到稳态浓度后，进行单次给药的操作,II期试验,为随机对照双盲试验，初步评价药物的有效性和安全性设计原则：4Rs 代表性 Representativeness 重复性 Replication 随机性 Randomization 合理性 Rationality,随机化设计,目的 消除主观分配误差 受试者分配到各组的概率相等方法 随机表法 随机分层法 均匀性 可靠性,对照组,病情可有自愈率病情的自然波动精神心理影响住院、治疗本身的暗示安慰作用,1 为什么要设置对照组？,2 如何设置对照组,阴性对照组 安慰剂组（Placebo） 安慰剂定义及安慰
8、剂效应阳性对照组 同类已上市药物,概 念, 假阳性误差 0.05/0.01 假阴性误差 0.2/0.1等效性非劣效性,3 进行方式,平行对照 试验组及对照组同时进行随机对照 疗程长 病例数易得 单疗程可得结果 研究A+B药的相互作用，设置A药、B药， 安慰剂组和A+B药组交叉对照 同一个体自身对照/不同个体交叉对照 间歇期 药物作用时间短 无顺序影响 拉丁方设计,盲 法,单盲双盲双盲双模拟法,病例选择与淘汰标准药效评定病人依从性评价病例数估算/统计安全性评估,IV期临床试验,新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段 目的 考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应 评价利益 / 风险关系 改进给
9、药剂量 药物相互作用,纯粹的IV期临床试验学术推广型IV期临床试验,IV期实际操作分类,上市后监测,目 的 药物远期疗效性研究 罕见毒副作用 新适应症研发提供临床依据,生物等效性,生物利用度试验 随机双盲对照临床试验,生物利用度试验,Bioavailability 指药物进入血液循环的程度和速率，常用的评价指标为AUC，Cmax和tmax 适用于 a.仿制药物的生物等效与否，不同剂型或不同批号； b.食物或药物的相互干扰/作用； c.药物的首关效应； d.年龄/疾病等因素对药物吸收的影响,生物利用度计算,相对生物利用度F 绝对生物利用度F,F = 待测试品AUC/同剂量参比标准品AUC,F = 待测试品AUC/同剂量静注AUC,生物利用度测定方法,血药浓度计算 单次给药全过程收集 多次给药收集稳态给药间歇期尿排泄量计算 单次给药全过程收集知道体内药物完全清楚 多次给药收集稳态给药间歇期尿排总量,评价方法,药代动力学法药理效应法,方案操作步骤统计,类似于I期,Thank You !,
