1、第五章 肿 瘤概 述定义：肿瘤是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为局部肿块流行病学资料：A全世界每年约700万人死于恶性肿瘤B恶性肿瘤是我国城市居民的第一位死因，是农村地区的第三位死因肿瘤对人类的危害：威胁生命、带来躯体痛苦、精神压力和经济负担肿瘤性增生与非肿瘤性增生不同程度地失去了分化成熟的能力分化成熟分化情况无，致细胞增殖因素消除后不再继续增生有，初始致瘤因子消除后仍然继续生长细胞生长的自主性多克隆单克隆克隆性正常细胞更新、防御反应或损伤修复肿瘤形成时发生情况非肿瘤性增生肿瘤性增生一、肿瘤的形态1、肿瘤的大体形态包括：肿瘤的数目、大小、形状、颜色、质地.肿瘤的大体形态特点与其性质、组
2、织来源、生长的方式、部位和时间以及有无继发改变有关2、肿瘤的组织形态肿瘤组织的组成：实质：指肿瘤细胞，能提示肿瘤的来源及性质间质：指肿瘤中的结缔组织和血管，对肿瘤实质有支持和营养作用二、肿瘤的分化与异形性1、几个概念：分化(differenatiation)：间变（anaplasia）： 恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著异型性（atypia）：2、肿瘤的异型性（1）肿瘤的结构异型性（architectural atypia）：指肿瘤组织在空间排列方式上与相应正常组织的差异（2）肿瘤的细胞异型性（cellular atypia）: 主要表现为：肿瘤细胞的体积肿瘤细胞的多形性肿瘤细胞核：体积增大，
3、核浆比增大,核的多形性（大小、形态、染色、数目）,核分裂象增多，出现病理性核分裂在异型性表现上：良性肿瘤有不同程度的结构异型性，细胞异型性不明显;恶性肿瘤：有明显的结构和细胞异型性间变性肿瘤：由缺乏分化的肿瘤细胞形成、有显著异型性的高恶性肿瘤。肿瘤细胞常具有多形性，难以明确组织来源三、肿瘤的命名与分类（一）肿瘤的命名1、一般命名原则：良性肿瘤：发生部位+组织来源（或细胞类型）+瘤恶性肿瘤：A 上皮组织来源的恶性肿瘤：发生部位+组织来源（或细胞类型）+癌（carcinoma）B 间叶组织来源的恶性肿瘤：发生部位+组织来源（或细胞类型）+肉瘤(sarcoma)2、特殊命名：命名时结合肿瘤的形态特点
4、 发生部位+母细胞瘤 以“病”或“瘤”命名 发生部位+恶性+组织来源+瘤 以人名命名 以肿瘤细胞形态命名 以发生部位+组织来源+瘤病 畸胎瘤注意：1、并非诊断中带有“瘤”的都是肿瘤，如胆脂瘤、粥瘤、梅毒瘤、动脉瘤、室壁瘤等。2、带“瘤”的肿瘤并非都是良性肿瘤，如淋巴瘤、绿色瘤、精原细胞瘤、黑色素瘤、无性细胞瘤等。3、诊断中带“母细胞”的肿瘤有良性也有恶性，如：良性：骨母细胞瘤、软骨母细胞瘤、脂母细胞瘤等;恶性：视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤 和肾母细胞瘤等。（二）肿瘤的分类A 分类依据：肿瘤的组织或细胞类型和肿瘤的生物学行为B 分类的目的：便于统一诊断术语和同行的交流C 常用分类方案：
5、WHO肿瘤分类D 肿瘤类型的确定：1）在病理上：检测肿瘤细胞的一些特定分子（如特异抗原等）；检测肿瘤细胞的增殖活性；肿瘤特异的分子遗传学改变。2）影象学资料是重要的参考3）临床特点（三）肿瘤的分级和分期1、肿瘤的分级(grading)分级目的：描述肿瘤的恶性程度分级依据和方法A根据：根据恶性肿瘤细胞的分化程度、异型性及核分裂B级法：三级分法。高分化（ well differentiated） ：级，中分化（moderately differentiated ）：级，低分化（poorly differentiated）： 级2、肿瘤的分期(staging)意义：代表恶性肿瘤的生长范围和播散程度，
6、是制定治疗方案和预后估计的重要参考分期的依据：原发瘤的情况（大小、浸润深度和范围、邻近受累情况器官）的情况；局部和远处淋巴结转移以及血道转移情况分期系统：国际上采用TNM系统。T代表肿瘤原发灶情况（T1-T4），N代表区域淋巴结受累情况（N0-N3），M代表远处转移情况（M0-无转移，M1-有转移）分级分期与预后的关系：一般而言：分级和分期越高，生存率越低，预后越差四、肿瘤的生长和扩散1、肿瘤的生长方式： 膨胀性生长（expansile growth ）：良性肿瘤的特征性生长方式，肿瘤生长易推压周围组织 外生性生长（exophytic growth）：发生于体表、体腔、腔道器官腔面的肿瘤，良恶
7、性肿瘤均可出现 浸润性生长（invasive growth）：恶性肿瘤的生长方式2、肿瘤生长的动力学（growth kinetics）肿瘤细胞的倍增时间（doubling time）：指一个肿瘤细胞分裂增殖形成两个子代细胞所需的时间 生长分数（growth fraction）：肿瘤细胞中处于增殖状态的细胞比例。肿瘤治疗的方向为抑制肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞死亡，了解肿瘤细胞的生长分数有利于为病人制定合理的治疗方案3、肿瘤的血管生成（angiogenesis）：肿瘤有诱导血管生成的能力，其原因与肿瘤细胞和炎细胞产生血管生成因子有关，抑制肿瘤血管生成将是肿瘤治疗的一个新方向4、肿瘤的演进和异质性肿
8、瘤的演进（progression）：指恶性肿瘤在生长过程中侵袭性逐渐增加的现象，其出现与肿瘤细胞在增殖过程中由于某些基因变化或一些大分子作用出现异质性有关。异质性（hetrogeneity）：指肿瘤在生长过程中肿瘤细胞出现生长速度、侵袭力、对生长信号反应及抗癌要敏感性等方面的差异，形成不同的肿瘤细胞亚克隆5、肿瘤的扩散（1）局部浸润和直接蔓延，其机制有肿瘤细胞的黏附分子减少；肿瘤细胞与基底膜的黏着性增加；细胞外基质减少；肿瘤细胞迁移(2) 肿瘤的转移（metastasis）：恶性肿瘤独有的生物学特点1)定义：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤同类型的肿瘤的
9、过程2)原发性和（转移性）继发性肿瘤3)转移的途径：淋巴道转移（lymphatic metastasis），血道转移（hematogenous metastasis）和种植性转移4）血道转移的特点：A 多经过静脉转移；B 转移途径与栓子运行途径相似，但某些肿瘤表现出对某些器官的亲和性；C 肿瘤转移最常受累的器官是肝和肺；D 转移瘤的形态特点：边界清楚、多发、散在分布，接近器官表面；E 癌脐5）种植转移（seeding,transcoelomic metastasis）：发生于胸腹腔等器官的恶性肿瘤，以腹腔器官恶性肿瘤常见。例：肠系膜转移性癌，卵巢转移性肿瘤（Krukenberg瘤）。浆膜腔的种
10、植性转移常伴有血性浆膜腔积液，利于诊断五、肿瘤对机体的影响1、良性肿瘤对机体的影响：对机体的影响较小，主要表现为局部的阻塞和压迫症状，症状的出现与肿瘤的生长部位和有无继发改变有关2、恶性肿瘤对机体的影响：（1）对机体产生很大的影响，晚期病人出现恶病质 （2）异位内分泌综合征：内分泌系统和非内分泌腺 的恶性肿瘤可以产生和分泌激素或激素类物质，引起内泌症状（3）副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）：肿瘤的产物、异常的免疫反应或其它原因引起内分泌、神经、消化等多系统病变，出现相应的临床症状，异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征。其出现有利于及时发现肿瘤，但不能把副肿瘤综合征看作
11、是恶性肿瘤转移六、良、恶性肿瘤的区别区别良、恶性肿瘤的意义在于方便正确的诊断和治疗。从本质上讲，肿瘤的良恶性指的是其生物学行为的良恶性，通过形态学等指标来判断肿瘤的良恶性即是病，理诊断的重要任务。 几个概念：交界性肿瘤、恶变 注意：瘤样病变、假肿瘤性病变良、恶性肿瘤的区别 较大 较小 对机体影响 多见少见 复发 常有不转移常出血、坏死、溃疡 很少出血、坏死 继发改变 浸润性或外生性生长 膨胀性或外生性 生长方式 快慢生长速度 多见，可见病理性核分裂无或少、无病理性核分裂核分裂像 差，异型性大 好、异型性小 分化 恶性 良性 七、癌前病变、非典型性增生和原位癌1、癌前病变（precancerou
12、s lesions）：指一些具有恶变潜在可能性的良性病变。常见的癌前病变：大肠腺瘤（如家族性腺瘤性息肉病、绒毛状腺瘤）、慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂、乳腺纤维囊性病、慢性萎缩性胃炎伴肠化、溃疡性结肠炎、皮肤慢性溃疡及黏膜白斑。2、非典型性增生（ atypical hyperplasia,dysplasia）：指细胞增生并出现异型性，但还不足以诊断为恶性的状况。非典型性增生分级（主要根据异型性大小和累及的范围）：轻度：异型性小，累及上皮层的下1/3，中度：中等异型性，累及上皮层的下2/3，重度：异型性大，累及上皮2/3以上但未达全层轻中度可恢复正常，重度较难逆转3、原位癌（carcinoma in
13、situ）定义：上皮全层癌变，基底膜完整发生部位：可发生于原来的黏膜或化生的上皮上皮结局：早期发现和治疗可防止发展为浸润癌4、上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）：指上皮从非典型性到原位癌这一连续的过程 分级：一级 ：轻度非典，二级： 中度非典，三级：重度非典和原位癌八、常见肿瘤举例(一)上皮源性肿瘤1、良性肿瘤： 乳头状瘤：多见于鳞状和移行上皮，肿瘤细胞向外生长，形成乳头，乳头表面为肿瘤实质，轴心为血管及纤维组织构成腺瘤：腺上皮良性肿瘤；肉眼观粘膜腺瘤呈息肉状，腺器官的腺瘤呈结节状，腺瘤的类型（根据形态学和组成成分）有：管状腺瘤（tubular adenoma）绒
14、毛状腺瘤(villous adenoma)囊腺瘤(cystadenoma)纤维腺瘤(fibroadenoma)多形性腺瘤(pleomorphic adenoma)2、恶性肿瘤特点：1）肉眼观察： 形状：皮肤及黏膜表面呈息肉状、蕈伞状或菜花状，器官内呈不规则的结节状肿瘤质地较硬，切面灰白色2）镜下：癌细胞排列呈巢状（癌巢）、腺泡状、腺管状或索条状，实质与间质分界清楚（1）鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：可发生于鳞状上皮覆盖的部位或化生的鳞状上皮镜下：分化好者癌巢中央可形成角化珠，且细胞间见细胞间桥（2）腺癌（adenocarcinoma）：癌细胞形成大小形状不一、排
15、列不规则的腺样结构。细胞排列层次增多，核异形性明显。癌细胞排列特点和分泌功能不同可有：乳头状腺癌（papillary adenocarcinoma）、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、乳头状囊腺癌（papillary cystadenocarcinoma）、黏液癌（mucinous carcinoma, colloid carcinoma）和印戒细胞癌（signet carcinoma）（3）基底细胞癌（basal cell carcinoma）肿瘤由基底样细胞组成，表面形成溃疡 老年面部多见 低恶性，少见转移，对放疗敏感（4）移行细胞癌（transitional cell ca
16、rcinoma）发生于泌尿系统特点：瘤细胞形成乳头，分为三级，级别越高，复发越多，且预后越差（二）间叶组织肿瘤特点：种类多，良性多见，间叶组织可形成瘤样病变，但不是真性肿瘤，软组织肿瘤的概念：1、良性肿瘤1）脂肪瘤（lipoma）：最常见的软组织良性肿瘤。肉眼观呈分叶状，包膜完整，淡黄色；镜下为正常脂肪组织，不规则分叶状排列。手术易切除2）血管瘤（hemangioma）：多为先天性，儿童常见，成年后停止发展甚至可以消退。外观：皮肤黏膜者暗红色或紫红斑块，内脏发生者结节状，肿瘤无包膜，边界不清。可分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤和静脉血管瘤3）淋巴管瘤（lymphangioma）：由增生的淋巴管构成
17、，淋巴管可呈囊状扩张（称为囊状水瘤），儿童多见4）平滑肌瘤（leiomyoma）5)软骨瘤（chondroma）；包括骨膜软骨瘤和内生性软骨瘤。肉眼观呈淡蓝色或银白色，半透明，可钙化或囊性变；镜下见成熟的软骨组织呈分叶状，由纤维血管包绕。肿瘤恶变与发生部位有关2、恶性肿瘤一般特点：发病较癌年轻；肉眼观察：肿瘤灰红色鱼肉状，易出现继发改变；镜下观察：瘤细胞弥漫分布，与间质分界不清，肿瘤血管丰富，常由血道转移癌与肉瘤的区别多经血道转移 多经淋巴道转移 转 移 瘤细胞间有网状纤维 癌细胞间多无网状纤维 网状纤维 瘤细胞弥漫分布、实质与间质分界不清，间质内血管丰富，纤维组织少癌巢、实质与间质分界清，纤
18、维组织增生 组织学特征 软、灰红、湿润、鱼肉状 硬、灰白、干燥 大体特点较少见、多见于青少年 较常见、多见于40岁以后成人 发 病 率 间叶组织 上皮组织 组织来源 肉瘤癌 注意：有些低-未分化癌与肉瘤难以区别：需要借助于组织化学、免疫组织化学、电镜和分子生物学等检查手段1）脂肪肉瘤（liposarcoma）：常发生于软组织深部和腹膜后，镜下观察瘤细胞形态多样，以出现脂肪母细胞为特点（胞浆内见大小不一的脂肪空泡）。成人多见2）横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）：恶性程度高，血道转移早，预后差，常见于10岁以下的婴幼儿。镜下观察肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞组成，分化高者可见纵恒纹
19、，且胞浆较红。可分为胚胎性、腺泡状和多形性横纹肌类型3）平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）：肿瘤细胞的异形性、凝固性坏死和核分裂象对诊断和恶性程度的判断很重要4）血管肉瘤（angiosarcoma）：肉眼观察肿瘤隆起于皮肤表面。丘疹或结节状，暗红色或灰白色，易出血坏死；镜下肿瘤细胞形成大小形状不一的血管腔样结构，瘤细胞呈不同程度的异形性。恶性程度较高。5）骨肉瘤（osteosarcoma）：是骨最常见的恶性肿瘤，青少年多见；肉眼观察常发生于长骨干骺端灰白色，鱼肉状，常见出血坏死；镜下肿瘤细胞明显的异形性，形成肿瘤性骨样或骨组织；X线见反应性呈骨产生Codman三角和日光放射状阴影。性程
20、度很高，常由血道转移，预后差6）软骨肉瘤（chondrosarcoma）：发病对象为中老年人，肉眼观察肿瘤呈灰白色、半透明、分叶状，位于骨髓腔内；镜下异形的软骨细胞分布于软骨基质中。较骨肉瘤生长慢，转移晚（三）神经外胚叶肿瘤：包括：1、中枢神经系统：胶质瘤（原发）、转移瘤2、周围神经系统：神经鞘瘤和神经纤维瘤3、视网膜母细胞瘤4、恶性黑色素瘤黑痣(pigmented nevus)：是皮肤黑色素细胞的良性增生性病变。九、肿瘤的发病学（一）肿瘤发生的分子机制1、癌基因（oncogene）：（1） 病毒癌基因：存在于逆转录病毒基因组中能导致细胞恶性转化的RNA序列（2）原癌基因（proto-onco
21、gene）：正常细胞基因组中与病毒癌基因相似的DNA序列。是许多促进细胞生长的蛋白质的编码序列。（3）细胞癌基因：在某些异常情况下被激活的原癌基因。可以使细胞恶性转化（4）原癌基因激活的方式：点突变（ point mutation）：即原癌基因DNA序列的个别碱基发生异常。基因扩增（ gene amplification） ：原癌基因的拷贝数增加。染色体易位（chromosomal translocation）：易位的结果：A 原癌基因被置于很强的启动子控制下，使其过表达，B 产生有致癌能力的融合蛋白2、抑癌基因（tumor suppressor gene）抑癌基因在细胞生长和增殖中有重要的调
22、控作用，基因编码的产物限制细胞生长，其功能丧失则使细胞发生恶性转化3、凋亡调节基因和DNA修复基因调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤的发生上也起着重要作用，如BCL2家族4、DNA修复基因：DNA修复机制异常时，异常复制的或损伤的DNA可能保留下来，这可能与肿瘤的发生有关5、端粒和肿瘤：指染色体末端的DNA重复序列。在细胞的DNA复制时依靠端粒重复序列的缩短保护细胞内DNA序列复制的完整性。当细胞内出现端粒酶时，可以使缩短的端粒恢复，从而细胞DNA可以无限地复制，细胞出现永生化，这与肿瘤的发生有关总结：肿瘤的发生是一个多步骤的过程，是多分子事件。在这个细胞恶性转化的漫长过程中，会积累有多个基因的改变
23、十、肿瘤的病因学几个概念：A致癌物(carcinogen)：在肿瘤发生中起启动作用(激发作用)，包括直接和间接致癌物B促癌物（promoter）：在肿瘤发生中起促发作用1、化学致癌物（多为致突变剂） 直接化学致癌物：主要为烷化剂和酰化剂，部分烷化剂也是抗肿瘤和免疫抑制剂 间接化学致癌物：多环芳烃（如3，4苯并芘）、芳香胺类（如乙萘胺、联苯胺等）、亚硝胺类物（如食物的保存和着色剂等）以及真菌毒素2、物理致癌因素：紫外线与皮肤多种恶性肿瘤发生有关；电离辐射如X线、 射线、 离子等与皮肤或淋巴造血系统的肿瘤发生有关3、病毒（1）DNA病毒：感染后，病毒基因组整合到宿主DNA中，其产物导致细胞转化 人
24、类乳头状瘤病毒（HPV）：一些类型的HPV与乳头状瘤发生有关，一些与子宫颈癌有关。 Epstein-Barr 病毒：易感染人的口咽上皮和B细胞，与鼻咽癌和淋巴瘤发生有关。 乙型肝炎病毒（HBV）：与肝癌的发生可能有关（2）RNA肿瘤病毒：分为急性和慢性转化病毒 急性转化病毒：含有癌基因，感染后逆转录为DNA，直接整合到宿主DNA并表达，导致细胞转化 慢性转化病毒：含有强烈的启动子和增强子，感染细胞后使原癌基因激活和过表达。例：人类T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）病毒与ATL有关，其Tax基因产物可激活c-fos 、c-cis、IL-2等的转录 4、遗传因素：遗传因素的作用表现在使患者对某些肿瘤具有易感性5、肿瘤免疫（1）肿瘤性抗原： 肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen） ：存在肿瘤细胞而正常细胞中不存在 肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen）：肿瘤和相应的正常细胞中均存在。包括肿瘤胚胎性抗原（如AFP）和肿瘤分化抗原（PSA（2）机体抗肿瘤免疫机制：主要为细胞免疫，以NK细胞、CTL和巨噬细胞为效应细胞（3）机体的免疫监视功能与肿瘤的发生密切相关8
