1、-lactam antibiotics,本章学习内容：一、Common Properties of -lactam antibiotics二、Penicillins 三、Cephalosporins 四、Others -lactam antibiotics,一、-内酰胺类抗生素的共性,-内酰胺类抗生素-共性,1.化学结构相似：,7-氨基头孢烷酸,6-氨基青酶烷酸,-内酰胺类抗生素-共性,2.有交叉过敏反应,-内酰胺类抗生素-共性,3.抗菌机理相同1）通过竞争性抑制细菌的penicillin binding proteins（PBPs）细胞壁的粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损大量的水分涌进细菌体内细菌
2、肿胀、破裂、死亡,2）触发自溶酶活性，使细菌溶解,-内酰胺类抗生素-共性,4.细菌产生耐药性的机制相同,1）产生水解酶-最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿脓杆菌 -内酰胺酶 头孢菌素,-内酰胺类抗生素-共性,2）酶与药物牢固结合-牵制机制,广谱青霉素；2、3代头孢菌素与-内酰胺酶结合形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合,-内酰胺类抗生素-共性,3）改变PBPs（质与量） 如：MRSA能产生新的PBP2 PBPs合成 高度耐药,4）胞壁外膜通透性改变 5）自溶酶缺少 如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,Sir Alexander Fleming英国伦敦大学1881年-195
3、5年 1928年发现青霉素,Ernst Boris Chain英国牛津大学1906年-1979年,Sir Howard Walter Florey英国牛津大学1898年-1968年,二、Penicillins(繁殖期杀菌药),（一）青霉素 G（Penicillin G，苄青霉素 ）,-内酰胺类抗生素-青霉素类,结构：侧链中含有苄基,性质：不稳定，水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制；易被酸、碱、醇、重金 属离子破坏,特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,-内酰胺类抗生素-青霉素类,antibacterial spectrumG+球菌 链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金 葡菌以外）等； G+杆菌 白喉
4、、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌 难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆 菌、乳酸杆菌等； G-球菌 脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳 杆菌等； 螺旋体 梅毒、钩端、回归热螺旋体等；放线菌 牛放线杆菌,注：廉颇落荒白灰滩！,pharmacokinetics 吸收：不耐酸，需肌注或静滴,-内酰胺类抗生素-青霉素类,消除：以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌 （与丙磺舒竞争青霉素的肾小管分泌）,分布：细胞外液；广泛分布关节腔、浆膜腔间 质液、淋巴液、中耳液及各组织；不易 透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可 达有效浓度,-内酰胺类抗生素-青霉素类,clinical uses,1.溶血性链球菌
5、引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒 猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥 热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜 炎；,2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎,3.G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应 抗毒血清以中和外毒素；,4.G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜 炎，不产酶淋球菌引起的淋病；,-内酰胺类抗生素-青霉素类,5.钩端螺旋体病、梅毒、回归热；,6.放线菌病,side effects（毒性低） 1.过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）,-内酰胺类抗生素-青霉素类,预防措施：询问病史（用药史、过敏史、家族史） 溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯 酸),-内酰胺类抗生素-
6、青霉素类,皮试a.第一次用药需作皮试 b.更换批号需重作皮试 c.停药3天以上重作皮试 d.皮试阳性者禁用青霉素,准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1-R 药等）,-内酰胺类抗生素-青霉素类,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症 状加剧的现象。表现：寒战、发热、咽痛、 头痛、心动过速等。预防：初次小剂量给药,3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,-内酰胺类抗生素-半合成青霉素,（二）半合成青霉素（Semisynthetic Penicillins）,1.口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin),特点：耐酸不耐酶
7、 可口服 抗菌谱与青霉素同，用于轻症感染,2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin)、氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),-内酰胺类抗生素-半合成青霉素,特点：耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 双氯西林作用最强主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3.广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin)、匹氨西林（pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin),-内酰胺类抗生素-半合成青霉素,特点：耐酸，可口服 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 对G-杆菌有
8、效，可用于伤寒、副伤寒、百日 咳、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等G-杆菌所致 的呼吸道感染、尿路感染。,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林 (carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)、呋苄西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)、哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin),-内酰胺类抗生素-半合成青霉素,特点： 不耐酸不耐酶，口服无效，对耐药金葡菌无效 对大多数G-菌有效，可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆 道及泌尿道感染对铜绿假单胞菌作用强，主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如
9、烧伤创面感染,5.抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 替莫西林(temocillin) 匹美西林 (pivmecillinam),-内酰胺类抗生素-半合成青霉素,特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,小结（各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 ）天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素类：耐酸不耐酶耐酶青霉素类：耐酸耐酶广谱青霉素类：耐酸不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,三、头孢菌素类（Cephalosporins）, 与Penicillins相比它有如下特点： 抗菌谱广，作用强；对-内酰胺酶稳定 ； 过敏反应发生
10、率低,overview 广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷 酸（7-ACA）,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类, 常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩cefalothin 头孢唑啉cefazolin 头孢氨苄cefalexin 头孢拉定cefradin 第二代：头孢呋辛cefuroxime 头孢孟多cefamandole 头孢克洛cefaclor 头孢丙烯cefprozil 第三代：头孢噻肟cefotaxime 头孢曲松ceftriaxone 头孢他定ceftazidime 头孢哌酮cefoperazone 第四代：头孢匹罗cefpirome 头孢吡肟cefepime 头孢利定cefolid
11、in 头孢噻利cefoselis,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些 头孢菌素，如头孢氨苄可口服,分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布 广，可透过血脑屏障,排泄：主要经肾脏排泄（头孢哌酮、头孢克肟 主要经胆汁排泄！）,pharmacokinetics,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,Action1.antibacterial spectrum： 第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含 铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作 用弱,2.mechanism of action（与Penicillins相同） 与细菌细
12、胞膜上的PBPs结合抑制粘肽的 形成阻碍细胞壁合成（属于杀菌药！）,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,clinical uses,第一代：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及 敏感菌所致的轻、中度感染,第二代：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以 及敏感菌所致感染，一般革兰阴性 杆菌感染可作首选药,第三代、第四代：主要用于重症耐药革兰阴 性杆菌感染,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交 叉过敏,adverse reaction,2.肾毒性：第一代多见，注意：避免与肾毒性 的药物合用，如：氨基糖苷类、万 古霉素、高效利尿药等,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,3.静脉炎或出血倾向
13、：头孢呋辛、头孢孟多、 头孢哌酮；防治：Vit K,4.高钠血症：大量静脉注射钠盐,5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,小结：各代头孢菌素的特点 第一代1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低 2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 2-4 代头孢菌素；对G-菌作用弱； 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺 酶稳定性 2-4代 4.不良反应：有肾毒性,第二代 1.抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2.对多种_内酰胺酶稳定 3.肾毒性较第一代降低,-内酰胺类抗
14、生素-头孢菌素类,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,第三代1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；t1/2延长 2.抗菌谱 G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 3.对多种_内酰胺酶高度稳定 4.对肾脏基本无毒性,-内酰胺类抗生素-头孢菌素类,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定
15、重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,-内酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,四、Others -lactam antibiotics,化学结构：-内酰胺环 杂环,药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,-内酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）,特点：1.抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效 2.用于G-菌和厌氧菌所致的感染,-内
16、酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1.抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2.不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用,3.易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4.临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,-内酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,特点：1.抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌 素相似 2.对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,-内酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）,特点：1.对G-杆菌
17、高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄 谱杀菌剂 2.对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3.用于G-需氧菌所致感染,-内酰胺类抗生素-其他头孢菌素类,（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam）,1.本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内 酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解 2.对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介 导的-内酰胺酶作用弱； 3.与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的 感染,总结：1.-内酰胺类抗生素包括两类： 青霉素类、头孢菌素类 2.-内酰胺类抗生素共同的化学结构： -内酰胺环3.-内酰胺类抗生素的抗菌机理： 抑制粘肽合成
18、酶（PBPs）导致细胞壁缺损 4.细菌最常见的耐药机制： 产生水解酶；青霉素酶；-内酰胺酶,-内酰胺类抗生素-总结,5.何谓牵制机制？6.青霉素类分为哪几类？ 7.天然青霉素为窄谱繁殖期杀菌剂 8.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9.青霉素的主要不良反应：过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 抢救首选药物：肾上腺素,-内酰胺类抗生素-总结,-内酰胺类抗生素-总结,10.青霉素过敏反应的防治措施 11.头孢菌素类与青霉素相比的特点 12.各代头孢菌素类发展的基本规律 13.非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14.亚胺培南需与何药合用？,-内酰胺类抗生素-总结,学习要求：1.掌握-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响 抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制2.掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应 证、不良反应及其防治3.掌握头孢菌素的发展概况及各代特点4.熟悉非典型-酰胺类抗生素的特点,
