1、,抗菌药物的PK/PD与临床应用,临床药师组,Antibiotics,抗菌药物的PK/PD参数,c,t,t1/2,Tmax,Cmax,AUC,常用PK参数：血浆半衰期（t2/1）表观分布容积（Vd）曲线下而积（AUC） 达峰时间（Tmax） 达峰浓度（Cmax）,ADME过程,除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌药物也不例外。,吸收,分布,代谢,清除,这四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及在靶器官中出现和保留时间。,吸收,分布,清除,代谢,药物从给药部位进入血循环的过程静脉内给药无吸收过程,多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路
2、的药物发生相互作用,分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程,药物化学转化成其他形式化合物主,要在肝脏进行结果：失活、活化或产生新的毒性,A,D,E,M,抗菌药物的PD参数,最低抑菌浓度（MIC）,最低杀菌浓度(MBC）,抗生素后效应(PAE),PK/PD结合参数,抗生素,人体,病原体,血清浓度,剂量用法,局部浓度,生物效应,PK,PD,AUC/MIC(AUIC)、Cmax /MIC、 T MIC,AUC/MIC(AUIC) -指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。,Cmax /MIC -抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(MIC)的比值。,T MIC -表示在给药后，
3、血药浓度大于MIC的持续时间。,PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系,时间依赖型抗菌药物,浓度依赖型抗菌药物,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,C,C,45MIC,效应,效应,不良反应,Time（h）,LogCFU,Tob
4、ramycin妥布霉素,Ciprofloxacin环丙沙星,Ticarcillin替卡西林,T MIC,C,t,Cmax,AUC/MIC（AUIC）,MIC,Cmax,Cmax /MIC,PAE,思考： 什么样的抗菌治疗称为“合理”？,抗菌药物合理使用基于以下三个方面,应用指征,品种选择,方案制定,是感染吗？感染性疾病：40%肿瘤：约20%风湿：约10%其他：30%,经验？针对？多数情况无细菌学证据；细菌学证据是否可信？,PK/PD；生理状态；单药还是联合；静脉还是口服；疗程长短；,抗菌药物合理使用,应用指征,是感染吗？感染性疾病：40%肿瘤：约20%风湿：约10%其他：30%,在感染性疾病中
5、，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右。初始并不为细菌感染，继发细菌感染；,以临床最常见的发热为例,抗菌药物合理使用,品种选择,经验？针对？多数情况无细菌学证据；细菌学证据是否可信？,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律，结合当地细菌耐药情况、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗。,经验治疗相对困难！,细菌学证据是否可信？标本：痰液、血液咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；结果重复性差、出报告时间长；污染菌？定植菌？致病菌？血液标本：一份标本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采两
6、份血，即一次培养需要血液40ml。,细菌学报告的判读非常重要,2RRight patient (有指征的病人)Right antibiotic (合适的抗生素),2DDose (适当而足够的剂量和给药次数) Duration(合适的疗程),2MMaximal outcome (尽可能好的疗效)Minimal resistance (尽可能低的耐药),优化2RDM原则,指征,治疗性用药起点：感染标志临床症状、体征WBC、血沉、降钙素原（PCT）、CRP.影像学：X光、CT、B超,尽可能在抗菌治疗开始前留取标本,预防性用药起点：感染倾向，或感染高危人群围手术期强调时机、品种、疗程高危人群老年患者急
7、性脑血管意外后误吸肝硬化腹水，腹水PMN250106/L中性粒细胞 MIC,C,t,Cmax,AUC/MIC（AUIC）,MIC,Cmax,Cmax /MIC,PAE,-内酰胺类药物可延长输注时间，阿奇霉素可使用序贯疗法，磷霉素可采用时间攻击差疗法.,合适的疗程骨髓炎：46W；尿路感染：714d；下呼吸道感染：714d；胃肠感染：35d；自发性腹膜炎：510d 终止疗程体温正常，症状消退后7296h敏感指标：WBC、PCT、中性百分比影像学通常延迟表现,2RRight patient (有指征的病人)Right antibiotic (合适的抗生素),2DDose (适当而足够的剂量和给药次数
8、) Duration(合适的疗程),2MMaximal outcome (尽可能好的疗效)Minimal resistance (尽可能低的耐药),优化2RDM原则,尽可能好的疗效-覆盖致病菌铜绿假单胞菌碳青霉烯、头孢哌酮、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林、头孢匹胺头孢他啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的17%30%头孢哌酮胆汁浓度高哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好氨曲南为单环内酰胺，与其他药物不交叉过敏碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动,如 何 优 选：,碳青霉烯头孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮=氨曲南=哌拉西林,尽可能好的疗效-良好的组织浓度MRSA：万古霉素VS利奈唑胺血流感染：万古霉素利奈唑胺
9、肺部感染：权衡利弊（经济性、肾功能、血液系统不良反应）皮肤软组织感染：利奈唑胺万古霉素,什么部位的感染？,尽可能好的疗效-降低风险（如何规避）氟喹诺酮：禁用于妊娠期、Age18、不宜用于中枢神经系统疾病（尤其癫痫）患者 特殊患者：重症肌无力病人避免选择：氨基糖普类、氟喹诺酮类、四环素类药物代谢性相互作用（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌药、甲硝唑 ）+（延长QT间期或致心律失常的药物如一些抗抑郁药、抗组胺药）发生院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加,影响凝血拉氧头孢、头孢哌酮凝血酶原缺少、PLT功能障碍患者慎用特殊人群用药老人、儿童、肾功能不全.,应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则
10、调整剂量,尽可能低的耐药规范的使用抗菌药物是根基规范的剂量和疗程是手段规范的联合用药是辅助（某些病原菌感染）铜绿假单胞菌（内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷）MRSA（万古霉素联合磷霉素或）鲍曼不动杆菌（舒巴坦制剂联合米诺环素）,附加损害（Collateral damage）,一项病例对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用情况结果显示：,喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结
11、果显示：,喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,其它细节滴注时间 1h：喹诺酮类、替硝唑、万古霉素.给药时机：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉维酸宜在进餐中或餐后服、亚胺培南配完后必须立即输用.联用误区竞争靶位：如克林霉素+红霉素（作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位）顺序不当：快效抑菌剂（先）与繁殖期杀菌剂（后）联用甲硝唑在小肠即被大量吸收，只有少量到达结肠，而艰难梭菌感染主要在结肠PPI的使用.,谢谢！,抗菌药物使用：不要总是想着用什么药，而要考虑是不是感染,
