1、简介慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了慢性乙型肝炎防治指南(以下简称指南) 。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次 1,文中以括号内斜体罗马数字表示。本指南只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己
2、的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本指南将根据需要不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae), 基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶 的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA 序列上全部
3、遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV逆转录酶作用下,合成负链 DNA;再以负链DNA 为模板 ,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA 也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA 半衰期长,很难从体内彻底清除1,2 。HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前 S/S区、前C/C区、P 区和X区。前S/S区编码大( 前S1 、前S2及S)、中( 前S2 及S)、小(S)3种包膜蛋白;前C/C 区编码 HBeAg及HBcAg;P区编码聚
4、合酶;X区编码X蛋白。前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg 阴性变异株。前C 区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP 区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前CmRNA的转录,降低HBeAg合成 3。 P基因变异主要见于POL/RT基因片段(349692aa,即rt1rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸- 蛋氨酸- 天门冬氨酸- 天门冬氨酸(YMDD)变异,即由YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V), 并常伴有rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫
5、定耐药的优势株 4()。S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occultHBVinfec-tion),表现为血清HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制( 血清 HBV DNA常10 5拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度10 5拷贝/ml,但一般低于免疫耐受期,ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高 ,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低( 非)复制期表现为HBeAg 阴性/抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到(PCR法)或低于阈值,ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在青少年和成人期感染
6、HBV者中,仅5%10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期为非活动或低 (非)复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生( 产)期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV 者,在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中,部分病人又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前-C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。儿童和成年HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中 ,于5和10年后发展为非活动或低 (非)复制期的比例分别为50%和70% 13,14(-3,-2) 。在我国和亚太地区对非活动或低(非) 复制期慢性HBV感染
7、者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些病人可有肝炎反复发作 8。对684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1% 15。另一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9年(1 18.4年)随访,进展为肝硬化和HCC发生率分别为23% 和4.4% 16,17。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV 、HDV或HIV 感染 18-20()。HBeAg 阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者 1,10,15(-2)。慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16% 10
8、() 。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%2% 、14%20%和70% 86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等 10(-2) 。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清转换,且HBV DNA持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高 10,21(,-3)。HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的 HCC发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者22(-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及 HBV DNA持续高水平(10 5拷贝/
9、ml) 10()。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC 23(-2)。但有少部分与HBV 感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要 24(-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理,对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗,但疫苗及其接种费用需由家长支付;自2002年起正式纳入计划免疫,对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗,但需支付接种费;自2005 年6月1日起改为全部免费。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 25,其次为婴
10、幼儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后24h内接种。新生儿接种部位为大腿前部外侧肌肉内,儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% 26(-3) 。对于HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HB
11、IG),最好于出生后12h内,剂量应100IU 。在不同部位同时接种 10g重组酵母或 20g中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果 10,26,27(-3);也可在出生后12h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种1针10g重组酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10g重组酵母或 20gCHO乙型肝炎疫苗) 28。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲哺乳 29()。对母亲HBsAg阴性的新生儿可用5g 重组
12、酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫; 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5g 重组酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗; 对成人建议接种20g重组酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗;对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量和针次; 对3针免疫程序无应答者可再接种3针,于第二次接种3针乙型肝炎疫苗12个月后检测血清中抗-HBs水平。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs35mol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度(PTA)51mol/L特别是以间接胆
13、红素为主者。十三、核苷(酸)类似物(一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明,每日口服100mg 可明显抑制HBV DNA 水平,HBeAg 血清转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为 16%、17%、23%、28% 和35% 55;治疗前ALT水平较高者 ,一般HBeAg血清转换率也较高 55-60。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率 1,2。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率 21。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期 61-63。国外研究 64,65结果显示,拉米夫定治疗儿
14、童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定; 移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV 再感染,并可减少HBIG 剂量。随用药时间的延长,发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14% 、38%、49%、66%)55,66,67,从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿 68。另外 ,部分患者在停用本药后,出现HBV DNA和ALT 水平升高 69,个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。(二)阿德福韦酯(adefovir
15、dipivoxil)目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦,从而发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制 70,应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(0.5mg/dl(44.2mol/L)。因此,对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血清肌酐和血磷水平。阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。(三)恩替卡韦(entecavir)恩替
16、卡韦是环戊酰鸟苷类似物。/期临床研究表明,成人每日口服0.5mg 能有效抑制HBV DNA复制,疗效优于拉米夫定 78,79;一项 期临床研究 80表明,发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。初治患者治疗 1年时的耐药发生率为0%, 但对已发生YMDD变异者治疗1年时的耐药发生率为5.8% 81。我国 SFDA已批准恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎患者。(四)应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访治疗前检查：生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平 ;根据病情需要,检测血常规、血小板、磷酸肌
17、酸激酶、血清肌酐等 ;有条件的单位治疗前后各行肝组织学检查。治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性：生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;根据病情需要,检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。治疗前无论HBeAg 阳性或阴性患者 ,治疗1年时HBV DNA仍可检测到,或HBV DNA下降小于2个log10者,应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药 13个月) 。但对肝硬化或肝功能失代偿患者 ,不可轻易停药。十四、免疫调节治疗免疫调节治疗是慢性乙型
18、肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽1 可增强非特异性免疫功能 ,副作用小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽11.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(-3) 。十五、其它抗病毒药物及中药治疗苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取,其纯度 98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用 82-84。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数,进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但
19、多数药物缺乏随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步确认。十六、关于联合治疗(一)不推荐IFN-联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎( )。对IFN-、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究( -2) 。(二)不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎()。(三)有研究报道,拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率 ,但尚需进一步证实。(四)IFN-或拉米夫定与其他药物( 包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。十七、抗病毒治疗的推荐意见(一)慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者对慢性HBV携带者,应动员其作肝穿刺检查,
20、如肝组织学示KnodellHAI4 或G2炎症坏死者,需行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未行肝组织学检查者,建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT2ULN且HBV DNA阳性,可用IFN-或核苷(酸) 类似物治疗(-2)。(二)HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA定量110 5拷贝/ml,ALT水平2ULN 者,或 ALT40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高), 应每 36个月检测AFP水平和腹部B 超( 必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12
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