1、,钱素云 首都医科大学附属北京儿童医院,儿童流感医疗救治要点,主要内容,一、流感的危害及对儿童的影响 二、指南推荐的治疗方案 三、常用抗流感药物的选择 四、预防及存在问题,流感的危害及对儿童的影响,流感不是普通感冒发生重症和死亡的风险远大于普通感冒2017-2018年冬春季节是全球流感高发年,儿童是流感的易感人群,儿童每年流感发生率是成人的1.5-3倍1,2 流感流行时1,2，学龄前儿童的感染率超过40% 学龄儿童的感染率超过30% 原本健康的小年龄组（2岁）的婴幼儿在流感季节因患流 感而住院的发生率是2岁以上年龄组的12倍,1 陆权. 小儿流行性感冒的流行病学特点和治疗进展 J 中华医学信息
2、导报.2003,18(23):17. 2 陈慧中. 儿童流感的流行病学特点J. 中华儿科杂志. 2002,40(11):644-645 3 John F. Modlin et al., CDC. MMWR. 2001;50(RR-4)1-46.,儿童甲型H1N1流感流行,2009年10月下旬，北京儿童医院门诊病人骤增日门诊量过万2017年：1.4万/日,急性坏 死性脑 炎,囊性纤 维化,儿童是流感的高危人群,肺炎 26.1%2,急性支 气管炎 12-26%,4-13%,哮喘发 作 16%,中耳炎 25%,肌炎,流感住院,儿童,中度或重度流感样患儿中，三分之一会出现 严重并发症 40%发生严重并
3、发症儿童在发病前没有任何 潜在疾病,2014年发表在美国儿科杂志的一项研究显示2：,1 Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版)M.Elsevier.2006:79-83. 2 Pediatrics 2014 Aug. 4 doi:10.1542/peds.2014-0505,流感病毒致病机制,靶细胞：呼吸道黏膜上皮细胞 与宿主细胞表面特异性的受体结合，吸附、穿膜、脱壳、转录、复 制、组装、成熟与释放 大约8 h即能完成1个复制周期，产生大量子代病毒颗粒,郭元吉，程小雯流行性感冒病毒及其实验技术M北京：中国三峡出版社，1997
4、：11.,流感病毒致病机制,病毒颗粒导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，出现呼吸道症状 上皮细胞的破坏降低宿主对细菌的抵抗力，继发 细菌感染病毒和代谢产物进入血液，造成病毒血症,卫生部流行性感冒诊断与治疗指南编撰专家组流行性感冒诊断与治疗指南(2011年版)J中华结核和呼吸杂志，2011，34(10)：725-734.,指南推荐的治疗方案-早治疗,美国CDC抗流感治疗建议,Angela J.P. Campbell.CDC & Medscape. Dec 30, 2014.,美国CDC抗流感治疗建议 CDC 2015-2016 influenza antiviral recommendations早
5、期予以抗病毒治疗可以使得临床获益最大化。 一旦出现用药指征，出现流感样疾病之后，应该尽早开始抗病毒治疗， 最好在症状发作后48h内；开始抗病毒治疗不应等待流感实验室确诊结果再做决定。,国内指南推荐的治疗方案,流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）,卫生部公布,用药时机,推荐用药,凡实验室病原学确认或高度怀疑流感且有发生并发症高危因 素以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础病、流感疫苗免 疫状态以及流感病情严重程度，都应在发病48h内给予治疗。,神经氨酸酶抑制剂,对甲型、乙型流感均具有活性。,卫生部.中华结核和呼吸杂志.2011,34(10):725-734.,国内共识推荐的治疗方案,中国医师
6、协会呼吸医师分会合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒的 专家共识（2016）,婴幼儿，尤其是2岁以下的儿童 老年人（65岁） 孕妇，以及分娩2周内的产妇 慢性肺部疾病患者，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病 慢性心脏疾病患者，如充血性心力衰竭 慢性代谢性疾病患者，如糖尿病 慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、某些神经系统疾病（包括神经肌肉疾病、癫痫、认知障碍等，但不包 括自闭症） 血红蛋白病，如镰状细胞性贫血 免疫功能受损患者，如长期使用免疫抑制剂、HIV感染、恶性肿瘤,服用阿司匹林的儿童,重症流感的高危因素,中华呼吸内科杂志,流行性感冒诊疗方案 （2018年版修订版）,重症病例的高危人群 1.年龄5岁的
7、儿童（年龄2岁更易发生严重并发症） 2.年龄65岁的老年人 3.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血 压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代 谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等 致免疫功能低下) 4.肥胖者 5.妊娠及围产期妇女,流行性感冒诊疗方案,立 丑 已 BE凸归立也处,( 2018,年版）,（三）抗病毒治疗,1. 抗流感病毒治疗 时机 发病 48 h 内进行抗病毒治疗,住院患者的病死率 、缩短住院 时间 ， 发病 时间超 过,可减少流感并发症 、 降低 48 h 的,重症患者 依然能从抗病毒治疗中获益。 重
8、症流感高危人群及 重症患者 ， 应尽早 （ 发病,48 h 内,给予抗流感病毒治疗 ， 不必等待病毒检 测结果 ； 如果发病时,间超过 48 h ,症状无 改善或呈恶化倾向时 也应进行 抗流感病,治疗 。,流行性感冒诊疗方案 （2018年版修订版）,并发症 肺炎是流感最常见的并发症，其他并发 症有神经系统损伤、心脏损害、肌炎、横纹 肌溶解综合征和脓毒性休克等。,原发性流感病毒性肺炎 继发性细菌性肺炎：革兰氏阳性球菌最多见 混合性肺炎,流感并发的肺炎,流行性感冒诊疗方案,立 丑 已 BE凸归立也处,( 2018,年版）,2才申经系统损伤 包括脑炎、脑膜 炎、急性坏死性脑病、脊髓炎 ，,-,士立
9、口一,巴雷综合征 ( Gu i 11a i n- Ba r r e synd r ome ) 等。 （二）出现以下情况之一者为危重病例 呼吸衰竭 急性坏死性脑病 ； 脓毒性休克 4 多脏器功 能不全； 5. 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。,女，1岁4月，无基础病，病程第3天CT：双侧额顶叶白质 、双侧基底节区及右侧小脑半球白质密度减低,病例 1,男，3岁9月，2018.2.6入院,主诉：发热1天余，抽搐、意识障碍11小时 现病史：接触感冒病人后出现高热， Tmax42，伴头痛、轻咳。首次抽搐呈大 发作，间断抽搐共3次，期间意识不清。 既往体健。否认特殊用药史及过敏史。,入院前辅助检查,
10、血常规：WBC 9.0109/L, N 78.0%, CRP 26mg/L, PCT 21.79ng/ml。 CSF：常规（-），生化：蛋白842mg/L 头颅CT：双侧基底节区密度减低并肿胀,PICU查体,GCS 6，颈软，球结膜水肿，双瞳孔2mm，对光反 射迟钝，双巴氏征阳性，双下肢肌张力减低，肌 力查体不配合。 呼吸促，35次/分，三凹征，双肺呼吸音粗，可闻 及痰鸣音。 心率103次/分，心音有力，血压 113/76mmHg，肢 端暖，CRT 1秒。,入院后检查,脑脊液：cell 0, Pro 2079mg/L 血常规：WBC 2.41109/L, N 73.0%, Hb 91g/L,
11、PlT 87109/L, CRP 23mg/L, PCT 28.24ng/ml。 甲型流感病毒抗原（+）。 NK5.8%。 细胞因子：增高,头颅CT-基底节区低密度,MRI-基底节区,T1,T2,Flair,诊 断,重症甲型流感, 急性坏死性脑病（Acute Necrotizing Encephalopathy）,治 疗,甲泼尼龙 20mg/kg/d； IVIG 2g/kg分3-5天 清除炎性介质：血浆置换2次 帕拉米韦、头孢吡肟 对症支持： 1.NCPAP气管插管有创通气 2.甘露醇Q6h+甘油果糖Q12h降颅压 3.鼻饲高卡奶肠内营养,预 后,入院3小时，呼吸困难，气管插管机械通气。入院第
12、4天，仍意识不清、发热，自主呼吸弱， 出现噬血倾向，家长放弃治疗。,流感早期诊治的重要性,儿童流感其他症状2,流感样病例的临床诊断,流感样病例（influenza-like illness, ILI）38 伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他实验室判断依据1,流涕 鼻塞 肌痛,呕吐 腹泻,咽痛 头痛 高热惊厥,卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版） 卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）,流感为何要早期拟诊？,病原学检测结果,病原学确诊的检测耗时较长（时间差） 许多医疗机构不具备检测条件 实验室检测的不确切性（假阴性） 早期给予流感病原治疗（48h），才能获得最佳疗效,Waiting
13、,流感早期拟诊的可行性,一项研究对1033名临床诊断的流感病例 进行病毒培养、血清学和PCR三项检测 1： 结果其中至少有一项为阳性的患者为 77%,Maria Zambon, et al. Arch Intern Med.2001,161:2116-2122. Monto AS,et al. Arch Intern Med.2000,160:3243-3247.,12,(2%),41 patients (5%) 126,(16%),450 (57%),109 (14%),8 (1%),45 (6%),Serology,Multiplex RT-PCR,Culture,医生的临床经验是可信的,
14、流感样病例临床拟诊的准确率可达77%以上1,2,常用抗流感病毒药物的选择,神经氨酸酶抑制剂 （neuraminidase inhibitors, NI）,NI是唾液酸类似物 抑制甲、乙型流感病毒表面的神经氨酸酶， 干扰病毒从感染的细胞中释放 对甲、乙型流感病毒均有效 奥司他韦：口服 扎那米韦：雾化 帕拉米韦：静脉注射,NI的作用机制,粘附 脱壳 复制 出芽 释放,流感病毒的循环复制过程：,Douglas D. et al. Clinical virology. Washington: ASM Press,2009:943-975,奥司他韦,临床最常用的抗流感 一线药 耐药率低 有儿童剂型 有小
15、婴儿推荐剂量,奥司他韦,1岁及以上年龄的儿 童： 体重不足15Kg，30mg每日2次 体重1523Kg，45mg每日2次 体重2340Kg，60mg每日2次 体重大于40Kg，75mg每日2次 疗程5天，重症患者疗程可适当延长,奥司他韦,1岁以下婴儿： 3-4mg/kg.d ,每日2次,帕拉米韦, 临床试验 以奥司他韦为对照药 中国的III期临床结果疗效优于奥司他韦 适用人群 流感重症患者 无法接受吸入或口服治疗者 对奥司他韦产生耐药的患者,帕拉米韦,儿童建议：10mg/kg，qd 也可根据病情，给药1-5天 单次最大剂量为600mg 用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果,疗效：退热及症状缓解
16、时间,20.8,20.8,19.7,20.4,20.6,31.5,35.3,25.6,30.4,29.1,0,5,10,15,20,25,30,35,40,28天-2岁,2岁-6岁,6岁-12岁,12-16岁,平均时间,退热中位时间（小时）,症状缓解中位时间（小时）,Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(1):369.,4种药物退热时间比较,神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦、那尼纳米韦和帕拉米韦治疗甲型流感(H3N2) 和(H1N1)pdm09感染的临床有效性：2010至2011年日本季节性流感的一项观察性研究,35302520151050,退热时间,
17、各药物退热时间比较,帕拉米韦-安全性,使用帕拉米韦的不良反 应主要为： 实验室检查异常， 统计结果与安慰剂 相比无显著性差异 胃肠道反应,帕拉米韦不良反应均呈 轻中度 安全可耐受 未经处理而恢复正常,美国、日本、中国均批准使用帕拉米韦的儿童剂量帕拉米韦 /期 研究证实：安全性高,女，3岁，因“发热、咳嗽4天，喘憋半天”2016.2.6入院,） ，,胸片变化,2016.2.5：双肺内带斑片影,2016.2.6：肺内病变进展,胸片变化,2016.2.7：肺内病变进展,2016.2.8：右肺透亮度增 高，右肺多发低密度灶,胸片变化,2016-02-09： 双肺多发斑片状阴影，右肺 多发灶状低密度影，
18、部分右 膈，右心缘模糊消失，左膈 略模糊。左侧纵隔边缘及上 纵隔见条带状透亮影。颈胸 壁软组织内见多发不规则透 亮影,北京儿童医院PICU资料,2017年11月至2018年3月：收治52例流感危重症，死 亡19例（死亡率36.54%） 31.58%存在基础病 10例死于重度ARDS，占52.63%，发病到死亡15天； 7例死于IAE，占36.84%，发病到死亡3天,北京儿童医院PICU资料,自发病到确诊平均时间为6天 发病至开始应用NAI时间平均为5天，绝大多数均为发 病48小时之后用药 提示多数死亡病例都存在诊断和治疗延迟的情况，诊断 及抗病毒治疗延迟可能是导致死亡的原因之一,其它治疗,重症
19、和危重症及时住ICU 强调综合治疗,注意,儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以 及其他水杨酸制剂，可能诱发瑞氏综合征,1.轻症辨证治疗方案 （1）风热犯卫 基本方药：银翘散合桑菊饮加减 中成药：儿童可选儿童抗感颗粒、小儿豉翘清热颗粒等。 （2）热毒袭肺 基本方药：麻杏石甘汤加减 儿童可选小儿肺热咳喘颗粒（口服液）、小儿咳喘灵颗粒（口服液）、羚羊角粉冲服。 2.重症辨证治疗方案。 （1）毒热壅肺。,基本方药：宣白承气汤加减 （2）毒热内陷，内闭外脱。 基本方药：参附汤加减 3.恢复期辨证治疗方案。 基本方药：沙参麦门冬汤加减,中 药,儿童用药可参考成人治疗方 案，根据儿科规定调整剂量， 无儿童适应
20、证的中成药不宜使 用。,卫计委：流行性感冒诊疗方案（2018年版）,中医药治疗,中医药辨证论治在流感防治中的作用是 肯定的 中西医结合治疗的临床探索会继续下去 ，并逐步国际化,6月龄至5岁儿童6月龄以下儿童家庭成员和看护人员慢性病患者医务人员等人群,MOH of PR China. Guidelines for Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza updated 2013 May 2. MOH of PR China. Guidelines for Management of Avian H7N9 Influenza Infection u
21、pdated 2013 May 2.,预防：疫苗接种,药物预防不能代替疫苗接种 只作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获 得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临 时预防措施使用奥司他韦，每日1次，5-7天左右,MOH of PR China. Guidelines for Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza updated 2013 May 2. MOH of PR China. Guidelines for Management of Avian H7N9 Influenza Infection updated 2013 May 2.,预防：药物预防,流感预防存在的问题,疫苗接种率低 新的亚型出现,儿童流感救治要点总结,儿童更易感，是重症流感高危人群 早用药、不必等待实验室结果 重危患者及时收入ICU综合救治 ARDS和急性坏死性脑病是主要死亡原因 重视疫苗接种，药物预防是补救,THANKS FOR YOUR ATTENTION!,
