1、从国际指南看神经病理性疼痛(NeP)的规范治疗,目录,NeP的流行病学及治疗现状 国际指南对NeP治疗的推荐 如何进行NeP的规范治疗,神经病理性疼痛(NeP)的定义,Jensen TS，et al. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011;152(10):2204-5.,由神经系统的原发损害或功能障碍 所引发或导致的疼痛 （Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system）,由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛 (Neur
2、opathic pain is defined as pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system),1994年,2008年,NeuPSIG：IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组 IASP：国际疼痛学会,神经病理性疼痛的患病率为7-8%，且发病率 逐年增加,法国和英国调查显示神经病理性疼痛患病率为7-8,Hall et al. BMC Family Practice 2013, 14:28,英国的观察研究显示，PHN、PDN的发病率逐年增加,常见的神经病理性疼痛,1. Dworkin RH, Backonja M,
3、Rowbotham MC, et al. Arch Neurol. 2003;60(11):1524-34.,NeP的流行病学数据,1.Sadosky A, et al. Pain Pract. 2008;8:4556. 2.Davis MP, Walsh D. Am J Hosp Palliat Care.2004;21:13742. 3.Schifitto G, et al. Neurology.2002;58:17648. 4.Morgello S, et al. Arch Neurol.2004;61:54651;. 5.Stevens PE, et al. Pain.1995;61:
4、618;. 6.Smith WC, et al. Pain.1999;83:915. 7.Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin.2006;22:191120. 8.Andersen G, et al. Pain.1995;61:18793. 9.Siddall PJ, et al. Pain.2003; 103:24957. 10.Grau-Lopez L, et al. Neurologa.2011;26(4):208-213.,33%的癌症患者可出现NeP 2,35-53%的HIV患者可出现远端感觉性多发性神经病 3,4,20-43%的乳房切除患者可
5、出现NeP 5,6,高达37%的慢性腰背痛患者可出现NeP 7,7-27%的带状疱疹患者可发生疱疹后神经痛 1,8%的卒中后患者可出现NeP 8,11-26%的糖尿病患者可出现痛性糖尿病周围神经病 1,75%的脊髓损伤患者可出现NeP 9,神经系统损伤,NeP的疼痛特点,临床表现复杂多样，包括痛觉超敏、痛觉过敏和自发性疼痛，疼痛部位与其受损区域一致 病程长，多数超过3个月,神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10.,NeP的疼痛性质,*感觉异常:可有感觉异常、感觉迟钝、瘙痒感或其他一些不适的感觉,Portenoy R.Curr Med Res Opi
6、n 2006;22(8):1555-65.高崇荣，樊碧发，卢振和. 神经病理性疼痛学北京：人民卫生出版社，2013.Katherine E, et al. J Am Osteopath Assoc.2007;107(suppl 6):ES39-48.,牵扯样痛,撕裂样痛,重压性痛,膨胀样痛,麻木样痛,感觉异常*,和其他慢性疼痛患者相比，NeP患者伴随睡眠障碍、焦虑和抑郁的比例更高,发病率（%）,*P0.05 vs. 其他慢性疼痛患者,Langley PC, et al. J Med Econ. 2013;16(1):85-95,*,*,*,*,来自2010年西欧5个国家包括英国、法国、西班牙、
7、德国、意大利的国际健康调查（ NHWS ）的数据，在过去1个月内经历疼痛的患者中，将认为疼痛为NeP和认为疼痛为其他慢性疼痛而非NeP的患者相比较。,和无NeP特征的慢性疼痛患者相比，有NeP特征的患者生活质量严重降低,*SF-12量表：评估患者生活质量，分数越高状态越好,SF-12*-平均评分,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01 vs. 无NeP特征的慢性疼痛,Attal N, et al. Pain. 2011 Dec;152(12):2836-43,NeP给患者和社会造成严重经济负担,*P0.05 vs.其他慢性疼痛患者,*,*,*,比例（%）,P0.05,788.18,4
8、14.66,金额（欧元）,Langley PC, et al. J Med Econ. 2013;16(1):85-95,NeP患者直接医疗费用明显增加,NeP患者严重影响工作,来自2010年西欧5个国家包括英国、法国、西班牙、德国、意大利的国际健康调查（ NHWS ）的数据，在过去1个月内经历疼痛的患者中，将认为疼痛为NeP和认为疼痛为其他慢性疼痛而非NeP的患者相比较。,近五年发表的NeP药物治疗指南或共识,2015年,2014年,2013年,2010年,NeP药物治疗指南或共识,EFNS指南,NICE指南 中国神经病理性疼痛诊疗专家组专家共识,加拿大疼痛学会共识,IASP NeuPSIG
9、指南,EFNS：欧洲神经病协会联盟；NICE：英国国家卫生与临床优化研究所； IASP NeuPSIG：国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特别兴趣小组,Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. NICE clinical guideline 173. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-
10、73.,2010 EFNS 指南对各类NeP药物治疗的推荐,TCA：三环类抗抑郁药物；SNRI：去甲肾上腺素再摄取抑制剂,Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88.,2013 NICE指南对NeP药物治疗的推荐,起始治疗：所有NeP(三叉神经痛除外)推荐阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁或普瑞巴林,注：除非有专家建议，神经病理性疼痛非专业情况下一般不使用以下药物治疗：大麻提取物、辣椒素贴剂、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吗啡、奥卡西平、托吡酯、曲马多、文拉法辛,NICE clinical guideline 173.2013,起始治疗无效或
11、不耐受，可选用上述余下3种药物的一种，如二线和三线药物治疗仍无效或不耐受可考虑再次换药 如需要可考虑单用曲马多做为补救疗法 局部神经病理性疼痛患者希望避免或不能耐受口服治疗，可考虑使用辣椒素乳膏,2013 中国神经病理性疼痛诊疗专家组对NeP 药物治疗的推荐,一线治疗,钙通道调节剂（加巴喷丁和普瑞巴林） TCA（阿米替林） SNRI（文拉法辛和度洛西汀） 局部利多卡因（限PHN） 卡马西平、奥卡西平（限三叉神经痛）,二线治疗,曲马多 阿片类镇痛药 其他：牛痘疫苗接种家兔皮肤炎症提取物，草乌甲素、局部辣椒素、静脉用利多卡因、美金刚、美西律以及某些抗癫痫药（拉莫三清、丙戊酸钠、托吡酯等）,神经病理
12、性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10.,2014 加拿大疼痛学会对NeP药物治疗的推荐,01,02,一线治疗,二线治疗,普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平（仅限于原发性三叉神经痛） TCAs、SNRI,曲马多 阿片类镇痛药,03,04,三线治疗,四线治疗,大麻素类药物,SSRIs，其他抗惊厥药， 美沙酮，局部利多卡因及其他药物（他喷他多、局部辣椒素、肉毒杆菌毒素）,Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35.,2015 IASP NeuPSIG 指南对药物治疗的推荐,Finnerup NB, et al
13、. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73,2015 IASP NeuPSIG推荐等级为不确定及反对使用的药物,不确定,联合治疗、辣椒碱乳膏、 卡马西平、可乐定局部、 拉科酰胺、拉莫三嗪、 NMDA受体拮抗剂、 奥卡西平、SSRI抗抑郁药、 他喷他多、托吡酯 唑尼沙胺,弱反对使用,大麻素 丙戊酸钠,强反对使用,左乙拉西坦 美西律,GRADE证据四个等级的含义： 高质量：进一步研究非常不可能改变对效应估计值的确信程度 中质量：进一步研究有可能对效应估计值的确信程度造成重要影响，且可能改变该估计值 低质量：进一步研究很有可能对估计值的确信程度造成重要影响，且很可能改变该估
14、计值 极低质量：任何效应估计值都是不确定的,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73,根据GRADE分类的，不确定及反对使用的药物或药物种类,IASP NeuPSIG 2015版与2007版相比的重要变化,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73 Dworkin RH, et al. Pain. 2007;132(3):237-51.,总结：国际指南对NeP药物治疗推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限
15、周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,NeP的治疗现状,抗抑郁药,抗癫痫药,阿片类药物,NSAIDs,非阿片类镇痛药/镇痉药,
16、其他药物,NeP患者治疗的药物比例（%）,NeP患者的治疗中，指南推荐的一线治疗药物使用率明显偏低,Attal N, et al. Pain. 2011;152(12):2836-43.,严格遵循NeP指南至关重要！,指南对NeP药物治疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(
17、12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,指南一致推荐普瑞巴林、加巴喷丁 为NeP一线治疗药物,普瑞巴林是第二代2-亚基结合抗惊厥药,普瑞巴林和加巴喷丁均可与电压门控钙离子通道的2-亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化1,1. Bockbrader HN, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):661-9. 2. Guay D
18、R. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3(4):274-87. 3. Toth C. Ther Adv Drug Saf. 2014;5(1):38-56.,普瑞巴林是第二代2-亚基结合抗惊厥药，在加巴喷丁基础上进行结构修饰，增加与2-亚基结合的亲和力，从而减少多种兴奋性神经递质的过度释放1-3,普瑞巴林呈线性药代动力学特征,血浆药物浓度*(g/mL),*稳态时的平均最小血浆药物浓度,每日剂量(mg/d),普瑞巴林 加巴喷丁,加巴喷丁的吸收速率慢，药代动力学呈非线性，因此服药后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂量增加而增高2,6,单次或多次给药后，最大血
19、药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)均呈线性关系2，吸收和治疗反应呈剂量依赖性3,4 ，调整剂量时疗效可预估，方便使用5,1. Bockbrader HN, et al. Clin Pharmacokinet. 2010 Oct;49(10):661-9. 2. Toth C. Ther Adv Drug Saf. 2014;5(1):38-56. 3. Guay DR. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3(4):274-87. 4. Cappuzzo KA, Clin Interv Aging. 2009;4:17-23 5. Bockbra
20、der HN, et al. J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):941-50 6. 耿志宇，吴新民.中国新药杂志. 2012,21(18): 2173-7,普瑞巴林改善加巴喷丁的药代动力学特性,1. Bockbrader HN, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):661-9. 2. Toth C. Ther Adv Drug Saf. 2014;5(1):38-56. 3. Chiechio S, et al. Clin Drug Invest.2009;29(3):203-13. 4. Pruskowski J, A
21、rnold RM. A comparison of pregabalin and gabapentin in palliative care #289. J Palliat Med. 2015 Apr;18(4):386-7.,普瑞巴林治疗PHN比加巴喷丁的服用剂量少，疼痛评分下降多,平均疼痛评分变化值,剂量(mg/d),普瑞巴林 加巴喷丁,采用6项III期研究的数据，形成人口药代药动模型，描述每日应用加巴喷丁或普瑞巴林和带状疱疹患者疼痛评分下降的关系,Bockbrader HN, et al. Clin Pharmacokinet. 2010 Oct;49(10):661-9.,使用1/6剂
22、量的普瑞巴林(100mg)替换加巴喷丁(600mg) 疗效相当，再增量(175mg)后疗效显著优于加巴喷丁,Ifuku M, et al. Pain Med. 2011;12(7):1112-6.,32例PHN患者应用加巴喷丁治疗后，不改变治疗频率，使用加巴喷丁1/6剂量的普瑞巴林替换治疗。,VAS疼痛评分(平均值SD),支持和姑息治疗中，接受加巴喷丁治疗的患者比普瑞巴林更易发生不良反应,OR=3.0 P=0.006,在有并发症的患者中，加巴喷丁治疗的患者不良反应的发生率比普瑞巴林多3倍,Clark K, et al. Support Care Cancer. 2015;23(9):2517-
23、20.,比较两项采用同样方法评价普瑞巴林和加巴喷丁的药物警戒研究，收集了因疼痛处方加巴喷丁或普瑞巴林的282例患者,指南对NeP药物治疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 201
24、4;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,指南一致推荐TCA为NeP一线治疗药物,应注意TCAs的不良反应,Finnerup NB, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. Ray WA, et al. Cyclic antidepressants and the risk of
25、 sudden cardiac death. Clin Pharmacol Ther. 2004;75(3):234-41.,因抗胆碱能和镇静的副作用以及可能的跌倒风险，年龄65岁的老年患者应用叔胺类三环抗抑郁药（阿米替林，丙咪嗪和氯米帕明）的剂量应75mg/天1 应用TCAs剂量100mg/天时突发心脏死亡的风险增加2,和未使用TCAs者相比，使用TCAs发生突发心脏死亡的相对风险,TCAs的应用剂量,指南对NeP药物治疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J N
26、eurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,指南仅推荐卡马西平和奥卡西平作为三叉神经痛的一线治疗药物,卡马西平和奥卡西平仅可有效治疗三叉神经痛 但应注意其耐受性和药物相互作用,治疗NeP（除TN外）证据有限
27、,两项随机对照研究显示卡马西平和奥卡西平在缓解三叉神经痛的发作次数和总体满意度方面相似1 没有证据显示卡马西平和奥卡西平可有效治疗PHN和中枢性NeP，治疗PPN的研究结果有分歧,耐受性差 药物相互作用多,卡马西平和奥卡西平的耐受性差1,2 卡马西平易和别的药物发生药代动力学相互作用1 因奥卡西平发生药物相互作用的可能性减小，可作为三叉神经痛的首选1,Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,TN：三叉神经痛,指南对NeP药物治
28、疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):16
29、2-73.,指南对度洛西汀/文拉法辛的推荐不一致,度洛西汀/文拉法辛有效治疗痛性多发性神经神经病，然而缺乏治疗PHN/中枢性NeP的研究,没有文拉法辛/度洛西汀治疗PHN/中枢性NeP的研究 度洛西汀治疗NeP的研究较文拉法辛多,Finnerup NB, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73 Attal N, et al. EFNS guidelines on the ph
30、armacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010 Sep;17(9):1113-e88.,度洛西汀和普瑞巴林对睡眠的影响,平均总睡眠时间（分钟）,平均入睡后苏醒时间（分钟）,*,*,*,*,*,与相应安慰剂组相比，*P0.05. *P0.01. *P0.0001,Boyle J, et al. Diabetes Care. 2012;35(12):2451-2458.,DPN：糖尿病周围神经性病变,指南对NeP药物治疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及
31、* 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,指南推荐曲马多和阿片类药物作为NeP的二线或三线治疗药物,曲
32、马多治疗NeP的证据质量中等 但滥用风险较阿片类药物低,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. Radbruch L, et al. Subst Abus 2013;34:313-20. Park SH, et al. J Pharm Pract. 2014 Feb;27(1):71-8.,作用机制,曲马多具有双重作用机制，可同时作用于-阿片受体和去甲肾上腺素/5-羟色胺受体以达到镇痛效果1,2,临床证据,IASP NeuPSIG 指南中曲
33、马多的证据质量中等，研究结果为阳性1,安全性,曲马多误用、滥用和依赖的风险较强阿片类药物低2，但也存在潜在的安全性问题3，有报告显示其应用引起死亡增加1 曲马多和抗抑郁药物联合使用应当谨慎4,阿片类药物虽可有效治疗NeP 但其不良反应多且存在滥用风险,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88.,安全性,羟考酮、吗啡和美沙酮治疗PHN但常由于不良反应而频繁停药2 长期使用阿片类有潜在的药物滥用风险（尤其是高剂量），及潜在的认知功能损
34、害和对内分泌和免疫的影响1 近年来尤其是在美国、加拿大和英国，因过量处方阿片类药物相关的死亡、转院、滥用以及其他阿片类相关并发症的发生增加1,疗效,IASP NeuPSIG 指南纳入的13项强阿片类（包括羟考酮和吗啡）治疗外周神经病理性疼痛的研究，10项研究结果为阳性1,指南对NeP药物治疗的推荐,：推荐，但未注明为几线； ：不推荐； ：不确定； -：未提及 * 仅限三叉神经痛 # 仅限周围神经痛 限PHN,1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. 2. NICE clinical guideline 173. 3. 神经病理性
35、疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013;19(12):705-10. 4. Moulin D, et al. Pain Res Manag. 2014;19(6):328-35. 5. Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73.,指南对利多卡因贴剂和辣椒素的推荐不一致,利多卡因贴剂治疗NeP的证据质量弱而安全性高,因利多卡因贴剂一线治疗的证据质量弱，然而安全性高， IASP NeuPSIG对其推荐从一线降为二线，并且仅限于周围神经病理性疼痛的二线治疗1 考虑到一线治疗的安全性（尤其是口服药物的中枢神经系统的不良反应），在老
36、年患者和虚弱患者中，利多卡因贴剂可作为一线治疗选择1,2,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88.,单次使用高浓度的辣椒素贴剂（8%）对周围性NeP有效，但应注意局部反应及长期安全性,关于PHN或HIV相关的PPN的临床研究显示，单次使用高浓度的辣椒素贴剂（8%）比低浓度的辣椒素贴剂（0.04%）持久有效1，2 没有辣椒素治疗中枢性NeP的研究2 应用辣椒素需要接受培训，在某些国家如法国和英国，需要住院应用1 辣椒素的不良反应主
37、要是应用部位的局部辣椒素相关的反应（疼痛，红斑）2 尚未确定重复应用辣椒素的长期安全性，尤其是表皮神经纤维溃变1,Finnerup NB, et al. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88.,总结,神经病理性疼痛发病率为7-8%，且发病率逐年增加 NeP患者常伴随睡眠和情绪障碍，严重降低患者生活质量 NeP治疗中，指南推荐的一线治疗药物临床使用率明显偏低，治疗尚需优化 普瑞巴林被多项国际指南一致推荐为一线治疗选择，证据质量高，临床疗效确切、安全性良好,谢 谢！,放映结束 感谢各位的批评指导！,让我们共同进步,
