1、群体药物动力学及其应用 Population Pharmacokinetics and Its Application,卢炜 北京大学药学院,研究群体药物动力学的目的 -更加深入完整地了解药物的体内过程,观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响评估个体间、个体内随机变异性的影响,群体药物动力学模型 与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射,某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系:,X, V,iv,K,Xo,普通药物动力学表达方法,tij :亚群体i的第j个采样时间 B
2、W : V的体重校正因子 Cij :亚群体i的第j个浓度值 Vpop: V的典型值 Ki ,Vi :亚群体i的动力学参数,群体药物动力学表达方法,Kpop Vpop: 参数典型值 Vpopi: 亚群体i的V典型值(当Vi=0时)Ki Vi : 参数K和V的个体间变异ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异),对药物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象,固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异,固定效应因素 -可测量,相对稳定,生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(吸烟、饮酒)等病理学因素疾病种类、程度、并发症、
3、合并用药等环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等,固定效应因素 对药物体内过程的影响方式,连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等,连续性变化因素(以体重为例),非连续性变化因素(以剂型为例),随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征,个体间随机变异 (0, 2)个体内/实验间随机变异 (0, 2),未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差,个体间随机变异因素 对药物体内过程的影响,参数个体间变异的分布特征 -正态分布(右图),对数正态分布(左图),个体间随机变异 (0, 2),Ppopi:
4、 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值,个体内/实验间随机变异因素 所反映的模型误差,个体内/实验间随机变异 (0, 2),Obsi 观测值 Pred -模型预测值 -模型随机误差,误差模型 -加合型(左),比例型(中),指数型(右),药物动力学中的常用研究方法,简单合并数据法 (Naive Pool Data，NPD) 将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。,简单平均数据法 (Naive Average Data，NAD) 将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。,标准两步法 (St
5、andard Two Stage，STS) 第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数 第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。,最小二乘法 (Ordinary Least Squares, OLS) 扩展最小二乘法 (Extended Least Squares, ELS),贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) - 群体药物动力学的有力工具 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率),群体模型的构成,个体间模型 (Inter-Individual)个体内/实验间模型 (Intra-Ind
6、ividual/Inter-Occasion),个体内模型(加合型误差),个体间(含1个固定效应因素)模型,群体药物动力学模型,群体,亚群体,个体,群体、亚群体与个体的关系,群体,亚群体,个体,群体药物动力学的特点 -NONMEM法,对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机效应变异水平的评估临床各期实验中对于药物动力学/药效动力学相关关系的研究,群体药物动力学的模型化过程,检视数据基础结构模型的建立初始结构模型 随机误差模型群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005)
7、最终模型的校验 内部验证 外部验证,群体药物动力学的模型化过程,检视数据图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性,群体药物动力学的模型化过程,基础结构模型的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性) (1, 2, 3室模型)随机误差模型,群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较逆向模型化建立最终模型(p0.005),群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p0.005)固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化,群体药物动力学的模型化过程,最终模型的校验 内部验证 数据分割法(大部建模,少数验证)
8、 交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1) 刀切法(Jackknife法) 自举法(Bootstrap法)外部验证 平均绝对误差 标准预测误差 作图法,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测,肾移植病人应用环孢A的 群体药物动力学研究,研究目的,以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药,实验设计,对象: 成年肾移植病人给药: 100550 mg/日采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEM,病人背景信息分析,固定效
9、应因素的背景分析,环孢A原始血药浓度-时间曲线 (部分),个体间/个体内变异模型,个体间模型,个体内/实验间模型,Population PK Model,Base ModelStatistical Model & Residual Random Effect ModelFixed Effect (Covariate) Model,Modeling Process,Population Pharmacokinetic Parameter Estimates,CsA Final Population PK Model,POD-Postoperative Days, TBIL-Total bilir
10、ubin CBW-Current BW, INHI-Inhibitor, HCT-Hematocrit,Observation (OBS) versus population (PRED) & individual (IPRED) predictions,Weight residual (WRES) versus population prediction (PRED), postoperative hours, and patient ID,Inter-Indv Variability versus Covariates Base Model Final Model,Model Valida
11、tion,Internal Validation (n=99) External Validation (n=21),Mean, SE & 95% C.I. from 10 subsets & those from full data set,Prediction errors established in the validation group,Clinical Application of CsAs Population PK Model,Trial SimulationDose Individualization,The Simulated Steady State Profile f
12、or Each Situation,Dose Individualization by MS EXCEL,CsA Population PK Model,MS EXCELModule SOLVER,Inter-Indv. Variability,Dose & Patient Info,Individual PK Parameters,12 Observations,Individualized Dose,群体药物动力学的应用,新药研究 临床前以及临床各期新药评价,抗生素药物CEPH的I期临床研究,给药对象背景信息分析,基础模型中固定效应因素与参数间差异的关系,基础模型作图解析,最终群体药物动力学模型,最终模型中固定效应因素与 参数间差异的关系,最终群体模型作图解析,最终群体模型作图解析(部分),卢炜 博士，教授群体药物动力学北京大学药学院药剂系 （010）82801717 13331094590M165.COM网上硬盘 网 址：用户名：winbmupk密 码：winbmupk,Thank You!,
