1、生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 I 第一章 生物药剂学概述 （ 80%名词解释） 生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之前相互关系的科学。 ADME 4个概念： Absorption（吸收）：药物从用药部位进入体循环的过程。 Distribution（分布）：药物从体循环向各组织、器官或体液转运的过程。 Metabolism（代谢 /biotransformation）：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。 Excretion（排泄）：药物及其代谢物排出体外的过程。 T
2、ransport（转运）：药物的吸收、分布和排泄的过程。 Disposition（处置）：药物的分布、代谢和排泄的过程。 Elimination（消除）：药物的代谢与排泄的过程。 剂型因素：不仅包括药剂学中的各种剂型，也包括药物的化学性质、物理性质、制剂的处方组成，以及制备工艺和 剂型及 给药方法。 生物因素 ：主要包括种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异以及遗传因素。 药物效应：是指药物作用的结果，是机体对药物作用的 反应 ，由于药物的两重性特征，药物效应既 指治疗作用也指不良反应 副作用和毒性 。 药物作用：药物对机体的原发作用。 Picture 1 第二章 口服药物的吸收（
3、问答：药物的膜转运机制） 药物 胃肠道上皮细胞体循环各组织器官 膜转运：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。 细胞膜：主要是由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 生物膜的性质： 1、膜的流动性 构成膜的脂质分子层是液态的 ； 2、膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称 ； 3、膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过 。 膜的转运途径： 1、细胞通道转运药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，上皮细胞膜以磷脂双分子层为基本骨架其中镶嵌多种药物转运蛋白； 2、细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔静茹体循环的过程 药物转运机制： 1、被动
4、转运：存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运；特点：1、药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运； 2、不需要载体 ，膜对药物生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 II 无特殊选择性； 3、不消耗能量； 4、不存在转运饱和 现象和同类物质竞争抑制现象。 2、载体媒介转运： 借助生物膜 上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，分为促进扩散和主动转运 促进扩散：又称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点： 1、比单纯扩散的速度快、效率高；2、存在最大转运速率，需要载体参与； 3、有结构特异性
5、； 4、结构类似物往往会产生竞争作用。 主动转运：借助载体或酶促系统，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运的过程。特点： 1、逆浓度梯度转运； 2、需要消耗能量； 3、需要载体参与；4、转运的速率与转运量与载体的量及活性有关； 5、 结构类似物能产生竞争性抑制 作用； 6、受代谢抑制剂的影响； 7、有结构特异性和部位特异性。 3、膜动转运：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。 胞饮：转运的药物为溶解物或液体。 吞噬：转运的药物为大分子或颗粒状物。 胞吐：典型例子：胰腺细胞分泌胰岛素的过程。转运的是大分子物质，细胞内不能消化的物质以及合成的分
6、泌蛋白。 P-糖蛋白： P-gp是一种由基因编码的跨膜蛋白，具有细胞膜外排转运器的功能。 胃肠道：是口服药物的毕竟通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。 胃： 胃液：含有以胃蛋白酶（仅在酸性条件下作用 /不能和达喜 碱性铝 吗丁啉促进胃排空合用）为主的酶类和 0.4-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 胃黏膜：有许多褶襞，但缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收，大多数药物吸收较差。 小肠： 小肠黏膜：分布有许多环状褶襞，并拥有大量指状突起的绒毛（增加吸收面积）。 大肠：蛋白水解酶相对胃和小肠少得多。 影响药物吸收的因素： 生理因素： 1、消化系统因素： a、胃肠液的成分与性质
7、（ pH1-7.6不等）胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖 -蛋白复合物（ glycocalyx）具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收，但某些药物可与其结合而使药物不能或不生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 III 完全吸收，其表面有不流动水层，是高脂溶性药物透膜吸收的屏障；水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用，溶媒牵引效应 b、胃排空和胃空速率糖类 蛋白质 脂肪，混合食物胃排空需要 4-6h c、肠内运行 小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种；受生理、病理因素影响d、食物的影响延缓或减少药物的吸收，可能促进药物的吸收或不影响吸收e、胃肠道代谢作用各种消化酶和胃肠菌丛
8、产生的酶，既对食物有消化 作用，又能使药物尚未被吸收就发生代谢反应而失去活性 2、循环系统因素： a、胃肠血流速度漏槽状态：使胃肠道膜两侧维持较高的药物浓度差 b、肝首过作用透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转换。药物进入体循环前的降解或失活称为肝首过代谢或肝首过效应（名词解释）。肝首过效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效会受到明显影响；肝首过效应首过效应，后者包含前者 c、肝肠循环经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象； d、胃肠淋巴系统。 剂型与制剂因素： 剂型与药物吸收： 1、液体剂型：溶液剂、乳剂、混悬剂（
9、不能用于静脉注射，易形成血栓）； 2、固体剂型：散剂、胶囊剂、片剂。 剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为口服剂型生物利用度高低的顺序：溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片。 第三章 非口服药物的吸收 注射给药： 注射给药：一种重要的给药方法，起效迅速，常用于一些急救或无法口服药物的患者。注射给药的吸收是药物由注射部位向循环系统的转运过程。 常见的注射给药途径：静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下 注射、肌内注射、关节腔内注射、脊髓腔注射 、 玻璃体腔内注射、鞘内注射。 静脉注射：将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，不存在吸收过程，作用迅速，生物利用
10、度较高。 药物血液循环上腔静脉、下腔静脉心脏（无肝首过效应）肺（肺首过效应 巨噬细胞吞噬，酶降解和 肺 排泄）动脉作用部位 静注量 5-50ml，否则滴注，通常为溶液剂，也可以为乳剂。 缺点：药物性休克，过敏反应，静脉炎。 一般认为静脉注射的生物利用度是 100%。 肌肉注射：无肝首过效应、有肺首过效应、 2-5ml、溶液剂 /乳剂 /混悬剂。 生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 IV 皮下注射：需延长作用时间的药物可以采用。结缔组织毛细血管血液循环全身作用、 1-2ml 皮内注射：将药物注入真皮下、 0.1-0.2ml、一般作为皮肤诊断与过敏试验。 影响药物吸收的因素： 1、 生理因素：肌肉
11、注射的药物吸收速率：上臂三角肌 大腿外侧肌 臀大肌。肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷能加快血液流动，促进药物的吸收。 2、药物理化性质：分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。大分子量的铁、多糖复合物（分子量 10000-20000） 肌内注射后主要通过淋巴吸收。 皮肤给药： 局部治疗作用：皮炎、银屑病 全身治疗作用：使用剂量小、作用强药物 皮肤：由表皮、真皮和皮下组织三分部分组成。 表皮：由外向内可分为角质层、透明层、颗粒层、 棘层和基底层等五层。角质层是药物经皮吸收的主要屏障。 药物在皮肤内的住哪云：药物溶解（分子）皮肤
12、角质层活性表皮真皮、皮下组织毛细血管血循环作用部位。 影响药物经皮渗透的因素： 生理因素：种族不同，皮肤的渗透性不同。对烟酸甲酯的渗透性大小：黑人 耳后 腋窝区 头皮 手臂 腿部 胸部。 用于经皮吸收的药物最好在水相及油相中具有较大的溶解度。 分子型药物容易通过皮肤吸收，离子型药物一般不易透过角质层。 鼻腔给药： 鼻粘膜给药： 用于鼻腔局部疾病，也用于全身疾病治疗。 优点： 1、鼻粘膜内血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收； 2、可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解； 3、吸收程度和速度有时可与静脉注射相当； 4、鼻腔内给药方便易行。 鼻腔三个功能区域： 1、鼻前庭区； 2
13、、呼吸区位于鼻腔的后三分之二部分； 3、嗅觉区，位于鼻腔的最上部。 黏膜上皮通路：细胞通道转运、细胞旁通路。 生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 V 提高药物传递入脑的方法： 1、侵入性给药法； 2、改善药物对脑屏障的透过能力； 3、鼻腔给药。 影响鼻粘膜吸收的因素： 1、生理因素：鼻腔血液循环鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响或病理状况均很敏感；鼻腔分泌物活性最高：氨基肽酶；对此类酶敏感的药物可能被降解；纤毛运动鼻粘膜纤毛清楚作用可缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。 2、剂型因素：溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂。 滴鼻剂：在鼻腔中分布不均 匀，停留时间短
14、。 气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中弥散度和分布面积较广泛，药物吸收快，生物利用度高。 原位凝胶：兼具喷雾剂和凝胶剂优点，液态凝胶态。 凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清楚作用，延长与鼻粘膜接触时间，可改善药物的吸收。 第四章 药物的分布 药物分布到其可发挥作用的靶器官、靶组织、靶细胞，甚至到靶向作用的细胞器，或是其他需要的靶点，才能产生所期待的药效。 药物的脂溶性是影响药物分布的主要因素之一。 脂溶性高的药物更易于透过血脑屏障进入人脑内产生药效 戊巴比妥比 硫喷妥相比，硫喷托更快。 转运体蛋白对不同结构药物的选择性识别和转运也影响到药物的分布。 蓄积（ acumulation
15、）：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。 原因：药物对该组织有特殊的亲和性 ；药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。 意义：药物贮库 皮下、肌肉、血浆蛋白结合 和药物中毒，例：皮下注射胰岛素混悬剂。 考点！ 表观分布容积 V：用来描述药物在体内分布的程度，表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系，单位 L或 L/kg。公式 V=D/C。假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物溶解所需的体液总容积。 V36L 主要组织中；V36L 主要血液中； V=36 均有。 影响分布的因素： 血液循环： 血流量大、血液循环好的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较大。
16、 循环较快的脏器：脑、肝、肾、心脏、肾上腺、甲状腺。 循环中等程度：肌肉、皮肤。 生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 VI 循环慢：脂肪组织、结缔组织。 血管通透性：毛细血管通透性取决于关闭的类脂质屏障和管壁微孔（ 200-800分子量） 。 药物与血浆蛋白结合率的影响： 蛋白结合型药物通常没有药理活性。 相反，非结合的游离型药物易于透过细胞膜，与药物的代谢、排泄以及药效密切相关。 三种蛋白与药物结合有关： 白蛋白：结合大部分酸性和少量碱性药物。 阿尔法 1-酸性糖蛋白 AGP。 脂蛋白：结合碱性和中性药物。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象，血浆中游离型药物和结合型之间保持着动态
17、平衡关系。药物 +蛋白 药 物蛋白复合物。 对 于蛋白 结 合率高的 药 物，在 给药剂 量增大或者同 时 服用另一种蛋白 结 合能力更 强 的 药 物后， 竞 争作用，引起 药 理作用 显 著增 强 。 影响 药 物与蛋白 结 合 的因素： 1、 物种差； 2、性别差异； 3、生理和病理状态 第五章 药物代谢 （吸收分布 /脂溶性容易；代谢排泄 /水溶性容易） Drug metabolism（药物代谢 /biotransformation）：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构可发生改变。 临床意义： 1、代谢使药物失去活性； 2、代谢使药物活性降低； 3、代谢是药物
18、活性增强； 4、代谢使药理作用激活； 5、代谢产生毒性代谢物。 细胞色素 P450酶（ CYP/混合功能氧化酶 /单加氧酶）：种类繁多，广泛存在。 除肝脏含有丰富的 CYP酶外，肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器 官和组织均有 CYP酶系存在。 凡 CYP基因表达的 CYP酶系的氨基酸同源性大于 40%的视为同一家族，在 CYP后面标一个阿拉伯数字表示，如 CYP2；氨基酸同源性大于 55%以上者为同一亚家族，在家族的序号后面加一个大写字母，如 CYP2D；每一个亚族中单个形式的 CYP酶，则在表达式后再加一个阿拉伯数字，如 CYP2D6。 考点！ 药物代谢反应的类型： I相反应包括 氧化反应
19、、还原反应 、 水解反应 。 II相反应即结合反应。 生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 VII 影响药物代谢的因素： 一、 生理因素：种属、个体差异和种族差异、年龄、性别、妊娠、疾病 二、剂型因素：给药途径普萘洛尔，说明口服后，由于首过效应，产生了活性代谢产物 4-羟基普萘洛尔，导致药理作用增强、剂量、剂型发现服用颗粒剂后，硫酸结合物排泄量最多，混悬剂次之，溶液剂最少、手性药物、药物的相互作用。 多巴胺是治疗帕金森病的首选药物。 左旋多巴的主要吸收部位在十二指肠，该部位脱羧酶的活性较低，并有饱和现象。增加左旋多巴的作用： 1、增大剂量； 2、联合抑制剂； 3、制成十二指肠迅速释放的制剂。 第
20、六章 药物排泄 Excretion（排泄）：体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为 药物消除（ elimination）。肾排泄（ renal excretion）和胆汁排泄（ biliary excretion）是最重要的排泄途径。 药物的作用不仅取决于给药剂量和吸收效率，也取决于药物的体内消除速度。 考点！ 药物的肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收的总和。 药物肾排泄 =药物滤过 +药物分泌 -药物重吸收 常用菊粉的清除率来表示肾小球滤过率。 菊粉清除率有性别和动物的种属差异，正常成年男子 GFR约为125ml/min，妇女大约低 10%。 肾小管重吸收方式：主动重
21、吸收和被动重吸收。 影响药物被动冲吸收的因素： 1、药物的脂溶性； 2、尿的 pH弱碱性药物中毒，酸化尿液 /对于弱酸来说， pH升高将增加解离程度，因此重吸收减少，肾清除率增加 3、尿量尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少/因为浓度差降低；尿量减少时，药物浓度增加，重吸收也增多 少数药物：肾小管主动分泌 药物的胆汁排泄过程：胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管汇入胆管流入胆囊贮存饭后向十二指肠分泌。 影响药物胆汁排泄的因素： 1、排泄机制的影响肾和胆汁的排泄有相互代偿作用 2、水溶性的影响； 3、分子量的影响。 生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 VII 考点！ 肠肝循环
22、：经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 肠肝循环会引起药时曲线图出现双峰现象。 肠肝循环的意义： 1、对药物及毒性的影响； 2、对给药间隔及合并用药的影响 具备多次肠肝循环的药物，应适当延长给药间隔，防止药物过量服用 /在体内停留较长时间，可使不良反应显著 3、对前药设计的意义。 药物的其他排泄途径： 从乳汁排泄：影响因素： 1、药物的浓度梯度乳汁中药物的浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白质结合的游离药物浓度越高，从血浆到乳汁的 转运越快 /对婴儿产生毒副作用； 2、药物的脂溶性乳汁中脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜进入乳汁； 3、血
23、浆与乳汁的 pH人乳 pH为 6.8-7.3，转运到乳汁中 的 药物 量由药物的解离常数决定。正常 pH下，弱酸性药物咋乳汁中的浓度比其血浆浓度低，而某些弱碱性药物可等于或高于血浆中浓度 ； 4、药物分子量大小 分子越小，越容易转运 。 第七章 药物动力学概述 药物动力学 PK（ pharmacokinetics）是应用动力学（ kinetics）原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径（静脉注射、静脉滴注、口服等）给药后再体内的吸收 absorption、分布 distribution、代谢 metabolism、排泄 excretion过程的量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位药
24、物浓度（数量）与时间之间的关系。 Pharmacokinetics PK：应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的科学。 药 -时曲线研究核心。 取样点的设计应该兼顾吸收相（ 2-3半衰期）、分布相（ 3半衰期）、消除相（ 4-6半衰期）。 药时曲线 下面积：血药浓度数据对时间作图得曲线下的面积，是评价药物吸收程度的一个重要指标，常用于评价药物吸收程度。 单室模型：一室模型，指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，此时把整个机体视为一个隔室。 一级速率过程：药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速率过程。一
25、级转运速率过程 /一级动力学过程。 5个半衰期生物药剂学与药物动力学 ,理论概念 IX 可达到相对稳定浓度。 特点：半衰期与剂量无关； 2、一次给要得血药浓度 -时间曲线下面积与剂量成正比； 3、一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。 零级速 率过程：药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。 非线性速率过程：当药物半衰期与剂量有关，血药浓度 -时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速率过程被称为非线性速率过程。可用米氏方程描述。非线性速率过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与。 生物半衰期（ biological half life）药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。 体内总清除率 Cl：机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液中的药物。 Cl=kV。 脑屏障：血液 -脑组织屏障 血脑屏障、血液 -脑脊液屏障、脑脊液 -脑组织屏障。
