1、2012 年第 19 卷第 2 期 化工生产与技术 Chemical Production and Technology阿昔洛韦的合成工艺改进李坚军1*鞠金军1蒲 通2郭晶晶1俞传明1（1.浙江工业大学 ，绿色制药技术与装备教育部重点实验室 ，杭州 310014；2.浙江车头制药股份有限公司 ，浙江 仙居 317321）摘要 设计了 1 条以 NaHSO4为催化剂合成阿昔洛韦的新工艺 ，以醋酐和 1,3-二氧戊环为起始原料 ，合成 2-氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯 ，然后再与乙酰化后的鸟嘌呤发生缩合制得双乙酰阿昔洛韦 ，双乙酰阿昔洛韦在 Na2CO3水溶液中水解得到目标产物阿昔洛韦 。 考察了
2、该工艺中反应温度 、催化剂用量 、溶剂等对反应收率和产品质量的影响 。结果表明 ，在合成关键中间体 2-氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯中 ，反应温度宜选用 60 ；合成双乙酰鸟嘌呤时n(鸟嘌呤 ):n(cat)=1.0: 0.1 为较佳 ；合成双乙酰阿昔洛韦时选用甲苯作为反应的较佳溶剂 。总收率达到 79%，并且产物纯度较高 ，适合工业化生产 。关键词 鸟嘌呤 ；2-氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯 ；阿昔洛韦 ；合成 ；硫酸氢钠中图分类号 TQ463+.5 文献标识码 A DOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2012.02.004!“!“!“!“研究与开发* 通信联系人 。
3、E-mail：收稿日期 ：2012-01-30阿昔洛韦 （ACV），又名无环鸟苷 ，英文名 acy-clovir，化学名为 9-(2-羟基乙氧基 )甲基 -鸟嘌呤 ，为一种高效广谱的抗病毒药 ， 已被列入国家基本治疗药物 ，市场需求量大 。该药对 I 型及 II 型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效 ，随着人们研究的深入 ，该类药物还可以应用于抗 HIV 病毒1。阿昔洛韦自 1981 年英国上市以来 ，它的合成方法和生产工艺研究一直受到人们的重视 ， 至今已有多种合成方法 ：1)以 2-氯 -6-碘嘌呤为原料 ，先与三甲基硅氧乙基碘甲醚缩合生成 2-氯 -9-(2-羟乙氧基 )甲基 -6-碘嘌呤
4、，再在 K2CO3作用下使 6 位碘被氧杂化 ，加压使 2 位氯氨化得产品 ，总收率 60%2。 该工艺在第1 步中要求 -78 的低温和严格无水条件 。2)以 2,6,9 位硅烷化的鸟嘌呤为原料 ，与 2-氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯 （OBDDA），在碘和磷酸盐的催化下缩合成为 9-位取代的产物 ，然后再水解得产物 ，收率 35%3。3)以鸟嘌呤为原料 ，先经过乙酰化生成 N2,N9-双乙酰鸟嘌呤 （DAG），然后与 2-氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦 （DACV），再水解得目标产物 ， 但在缩合过程中会生成 7 位双乙酰阿昔洛韦 （7-DACV），影响产品的质量4；4
5、)以 2-氨基 -6-氯嘌呤为原料 ，经硅烷化后 ，与乙酰溴代甲氧乙酯缩合 ， 水解得目标产物 ， 收率64%。 要用到剧毒的 Hg(CN)25-6。在前人的不断研究中 ， 阿昔洛韦的生产工艺日渐成熟 ，但普遍还存在以下问题 ：原料价格昂贵 ，用到有毒试剂 ，产品品质低 、收率低 ，产品分离困难 。这些问题给阿昔洛韦的工业化生产带来了诸多困难 。本研究在参考以上路线及文献的基础上 ， 选用以鸟嘌呤为原料 ，先经乙酰化生成 DAG，然后再与OBDDA 缩合生成 DACV 这条路线7-9。 为了减少该路线传统工艺中产率较低 、后处理困难 、各步催化剂不同造成交叉污染等不足 ， 选用 NaHSO4作
6、为合成阿昔洛韦的催化剂 ，该催化剂是一种无机盐催化剂 ，不仅价格低 ， 还能够应用到阿昔洛韦的整个合成过程中 ，避免了交叉污染 。1 实验部分1.1 仪器与试剂Shimadzu-GC2010 气相色谱仪 （GC），Varian-400 MHz 核磁共振仪 （CDCl3或 DMSO-d6为溶剂 ，TMS为内标 ），WRS-1B 熔点测定仪测定 （温度未较正 ），Agilent-1200series 液相色谱仪 ，ZF- 型三用紫外分析仪 。9鸟 嘌呤为化学纯 ，醋酐和 1,3-二氧五环为工业级 ，TLC 板自制 （硅胶 GF 254），使用前活化 ，其余所用试剂为化学级或工业级 。1.2 合成实
7、验1.2.1 OBDDA在 100 mL 三口烧瓶中 ，加入 15.3 g（0.15 mol）醋酐 （AC2O）、0.42 g（3.6 mmol）NaHSO4，室温 25 下搅拌 ，然后向烧瓶中缓慢滴加 1,3-二氧五环 7.4 g（0.1 mol），滴加完毕后 ，升温至 60 反应 4 h。 反应式为 ：反应过程用 GC 检测直至粗品含量不再增加时 ，停止反应 。 将混合物减压蒸馏 （133.3 kPa），收集110 的馏分即得产物 ，收率 81%，纯度 99.1%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）： =5.16（s，2H，OCH2O），4.144.09 （m，2H，CH2），3.
8、733.71 （m，2H，CH2），1.97（s，3H，COCH3），1.95 （s，3H，COCH3）；13C-NMR （CDCl3，100 MHz）： = 170.6，170.2，88.8，67.9，63.0，20.8，20.6。1.2.2 DAG在 500 mL 单口烧瓶中加入鸟嘌呤 30.2 g（0.2mol）、0.72 g（6 mmol）NaHSO4、200 mL 醋酐和 100 mL冰乙酸 （AcOH），然后回流反应 12 h。 反应式为 ：反应结束后 ，减压蒸馏除去部分溶剂 ，剩余物过滤 ，滤饼依次用乙醇和水洗涤 ，后放入烘箱中 80 烘干 ，得 DAG 43.2 g，收率 92
9、%。1H NMR（400 MHz,DMSO）：=8.45（s，1H，ArH），2.81（s，3H，CH3），2.21（s，3H，CH3）；13C NMR （DMSO，100 MHz）： =173.4，168.0，154.4，148.3，147.6，137.4，24.6，24.0。1.2.3 DACV在 500 mL 四口烧瓶中加入 30 g （0.128 mol）DAG、1.53 g（12.8 mmol）NaHSO4、200 mL 甲苯 ，机械搅拌 。 升温加热回流分水 ，待分水完毕后 ，开始滴加45 g（0.246 mol）OBDDA，滴加完毕后 ，回流反应 10h。 反应式为 ：停止加热
10、、冷却 、过滤 、滤饼水洗 、然后放入烘箱烘干 ，得 35.8 g DACV，收率 90.5%，高效液相色谱分析 （HPLC）纯度 98.9%，熔点 185.4191.1 （文献为 189190 7）；1H NMR（400 MHz，DMSO）：=12.04 （s，1H，NH），11.75 （s，1H，NH），8.12 （s，1H，CH），5.47 （s，2H，NCH2），4.06 （t，J =4.8 Hz，2H，OCH2），3.68（t，J =4.8 Hz，2H，CH2O），2.18 （s，3H，CH3CO），1.95（s，3H，COCH3）；13C NMR （DMSO，100 MHz）： =
11、173.2，169.9，154.6，148.6，147.9，139.8，120.0，72.3，66.6，62.6，23.8，20.6；MS（ESI）：m/z=308.0M-H-。1.2.4 ACV在 500 mL 三口烧瓶中加入 15.4 g（0.05 mol）DACV、15g（0.14 mol）Na2CO3、150 mL H2O、2.0 g 活性炭 ，加热回流 2 h，趁热过滤 ，滤液用 18 mol/L 的盐酸调 pH 至 7，有大量白色固体析出 ，加热溶解 ，冷却 ，过滤 ，烘干 。 反应式为 ：最终得白色粉状固体 ACV 10.7 g，收率 95.4%，熔点 255.5257 （文献为
12、 256257 7）。1H NMR（400 MHz，DMSO）：=10.56（s，1H，NH），7.76（s，1H，NCHN），6.46 （s，2H，NH2），5.31 （s，2H，NCH2O），4.65（s，1H，OH），3.453.41（m，4H，OCH2CH2O）；13C NMR（DMSO，100 MHz）： = 156.6，153.6，151.2，137.6，116.3，72.0，70.4，59.9；MS(APCI）：m/z=224.1M-H-。2 结果与讨论2.1 影响 OBDDA 收率与纯度的因素1,3-二氧戊环的开环反应是一个放热反应 ，温度对该反应的影响较大 ， 温度过高会导致
13、副产物含量上升10。 因此重点对合成 OBDDA 的反应温度做了考察 ，结果如表 1 所示 。表 1 表明 ，60 是合成 OBDDA 的适宜温度条件 。同时 ，对反应时间进行了考察 ，实验发现 ，该反应在保温 4 h 后延长反应时间 ，产率基本不变 ，因此选用 4 h 作为反应的适宜反应时间 。李坚军等 阿昔洛韦的合成工艺改进 研究与开发102012 年第 19 卷第 2 期 化工生产与技术 Chemical Production and Technology表 1 反应温度对合成 OBDDA 收率的影响Tab 1 The effect of the temperature on yield
14、s of OBDDA注 ：除反应温度不同 ，其它条件同 1.2.1 节 ；OBDDA 含量使用 GC 检测 。表 3 溶剂对合成 DACV 收率的影响Tab 3 The effect of the solvents on yields of DACV注 ：除溶剂温度不同 ，其它条件同 1.2.3 节 ；反应过程用TLC 跟踪监测 ，m(DACV):m(7-DACV)使用 HPLC 检测 。2.2 影响 DAG 收率的因素催化剂用量是影响 DAG 合成收率的一个重要因素 ，因此对催化剂 （cat）的用量进行了考察 ，结果如表 2 所示 。表 2 催化剂用量对合成 DAG 收率的影响Tab 2 T
15、he effect of the catalyst dosage on yields of OBDDA由表 2可知 ，增大催化剂用量能减少反应时间 ，提高收率 ，但是随着催化剂用量的持续增加 ，副产物较多导致收率下降 。 因此选用 n(鸟嘌呤 ):n(cat)=1:0.10 作为反应的适宜条件 。2.3 影响 DACV 产率和纯度的因素在 DACV 的合成过程中会生成 7-DACV，该物质掺杂其中较难分离 。据报道 ，7-DACV 为动力学产物 ，DACV 为热力学产物 ， 温度越高 ， 越容易形成DACV7。 鉴于温度对该反应有较大影响 ，对不同沸点的溶剂甲苯 、N,N-二甲基甲酰胺 、DM
16、F 二甲基亚砜 （DMSO）、二甲苯 、乙醇 （EtOH）、二氯甲烷 （DCM），进行了筛选 ，结果如表 3 所示 。表 3 表明 ，甲苯为较优溶剂 ，产品产率和含量都比较高 。 虽然温度越高越有利于 DACV 的生成 ，但比甲苯沸点高的溶剂效果都不如甲苯 ， 使用这些溶剂不仅产品产率低 、纯度差 ，同时还增加了能耗 ，不利于工业化 。相反 ，沸点较甲苯低的溶剂虽然会降低能耗 ，但产品产率低 。另外选用甲苯作溶剂还有一个优点 ，即后处理更加简便 ，仅仅通过过滤 、水洗即能得到较高纯度的产品 ，适用于工业化生产 。在合成 ACV 的过程中 ，水解原料由传统的甲胺水溶液换成固体的 Na2CO3，易
17、于投料 ，后处理简单 ，降低了三废处理的成本 ， 同时还运用水作为重结晶溶剂 ，既降低了成本又提高了产品品质 。3 结论开发了 1 条以 NaHSO4为催化剂合成 ACV 的新工艺 ， 首先以醋酐和 1,3-二氧五环为起始原料 ，合成 OBDDA，反应温度选用 60 ；然后再与乙酰化后的鸟嘌呤发生缩合制得 DACV，n(鸟嘌呤 ):n(cat)=1:0.10 为最宜 ，选用甲苯作为反应的溶剂 ，可大大降低副产物收率 ；DACV 水解时选用 Na2CO3替代传统工艺的甲胺水溶液 ，易于操作 ，总收率达到 79%。该工艺主要以 NaHSO4为催化剂 ， 在提高产品质量和收率的同时 ， 避免了多种催
18、化剂带来的交叉污染 。 经改进后的工艺具有操作简便 、 原料价廉易得 、反应总收率较高 、生产安全等特点 ，更有利于工业化生产 。参考文献1 Derudas M, Carta D, Brancale A, et al. The Application ofPhosphoramidate Protide Technology to Acyclovir ConfersAnti-HIV InhibitionJ. Journal of Medicinal Chemistry, 2009,52: 5520-5530.2 Barrio J R, Bryant J D, Keyser G E. A dire
19、ct method for thepreparation of 2-hydroxymethyl derivatives of guanine, adenineand cytosineJ. Journal of Medicinal Chemistry,1980,23:572-574.3 Lazrek H B, Baddi L, Smietana M, et al. One-pot synthesisof antiviral acyclovir and other nucleosides derivatives usingdoped natural phosphate as lewis acid
20、catalystJ. Nucleosides,Nucleotides 2. Juhua Group Corporation, Quzhou, Zhejiang 324004)Abstract: Nanometer Si3N4and Al2O3, modified with silane coupling agent KH560 in different content, were filled into PTFE resin toprepare PTFE complex materials respectively. Then, the relationship between the pro
21、perties of the complex materials (density,hardness, mechanical and griding properties) and the KH560 contents were researched. The results showed: as nanometer Si3N4weremodified with KH560 in the content from 0% to 6%, the tensile strength and the elongation at break of the resulted PTFE/ Si3N4compl
22、ex materials increased with the increase of the KH560 contents; as nanometer Si3N4were modified with KH560 in the content of6%, the resulted complex materials had higher wear mass loss and lower hardness than that of non-modified Si3N4filled PTFEcomplex materials; as nanometer Al2O3were modified wit
23、h KH560 in the content of 1%, 2% or 4%, the tensile strength and theelongation at break of the resulted PTFE-Al2O3complex materials increased with the increase of the KH560 contents; as nanometerAl2O3were modified with KH560 in the content of 4%, the tensile strength and the elongation at break of t
24、he resulted materials werehigher than that of non-modified Al2O3filled PTFE complex materials, however, the density, hardness, wear mass loss and frictioncoefficient between the two materials are almost the same.Keywords: PTFE; complex materials; Si3N4; Al2O3; silane coupling agentKH560Combustion Te
25、chnology and Automatic Control of the Incineratorin Waste of Organic Fluorine Chemical IndustryZou Ping(1. Fluoropolymer department, Zhejiang Juhua CO., LTD., Quzhou, Zhejiang 324004)Abstract: Introduced the technology and autoclave control system of the incinerator in waste of organic fluoride chem
26、ical industry,deduced the combustion ratio calculation method of waste liquid, waste gas, gas and air, and got the result that 1.574 m3and 2.370 m3air were needed for completely burning 1 kg waste liquid and 1 m3waste gas respectively. The method was proven in the process ofactual use.Keywords: orga
27、nic fluorine chemical industry; incinerator; the ratio of combustionHead-Space Sampling Capillary GC for Determing Residual Solvents in Raw Material Drug of DiflunisalFang Kai1, Hu Mingyun1, Huang Jun1, Li Ping2(1. Juhua Group Corporation Pharmaceutical Factory;2. Juhua Group Technology Center: Quzh
28、ou, Zhejiang 324000)Abstract: A capillary GC method with head-space sampling was established for determing residual solvents such as dichloromethane,benzene and methylbenzene in raw material drug of Diflunisal. Agilent DB-624 capillary column (25 m0.53 mm3.0 m) was used,FID as detector and DMF as th
29、e solvent The result showed that linear responses were obtained for the 3 residual solvents in theirrespective concentration ranges (R=0.994 50.997 5, n=5). The average recoveries of three concentration levels were 90.6%97.9%The developed method simple, sensitive and accurate for the residual solven
30、t analysis in raw material drug of DiflunisalKeywords: gas chromatography (GC); head-space sampling; residual solvents; DiflunisalImprovement on the Synthesis Process of AcyclovirLi Jianjun1, Ju Jinjun1, Pu Tong2, Guo Jingjing1, Yu Chuanming1(1. Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies a
31、nd Related Equipment of Ministry of Education, Zhejiang University ofTechnology, Hangzhou 310014;2. Zhejiang Charioteer Pharmaceutial CO., LTD, Xianju, Zhejiang 317321)Abstract: A new process for the preparation of acyclovir which takes NaHSO4as catalyst was designed. First 2-oxa-1,4-butanedioldiace
32、tate was synthesized from acetic anhydride and 1,3-dioxycyclopentane, followed by condensation with acetyl guanine to getdiacetylacylovir. Acyclovir was obtained from diacetylacylovir by hydrolyzed in the presence of Na2CO3. The effects of catalyst dosage,reaction temperature and solvent on the yiel
33、ds and product quality were discussed. The better temperature of synthesis 2-oxa-1,4-butanediol diacetate was 60 and the better mass ratio of n(guanine):n(cat)=1.0:0.1 in the preparation of acetyl guanine. In thepreparation of diacetylacylovir the better solvent was toluene. The overall yield of this process was up to 79% and the products hadhigh purity which fit for large production.Keywords: guanine; 2-oxa-1,4-butanediol diacetate; acyclovir; synthesis; NaHSO4
