1、药品不良反应信息通报（第 11 期） 警惕加替沙星引起的血糖异常、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭、利巴韦林的安全性问题编者按:药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措。 药品不良反应信息通报面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全性隐患的高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例，而且正着手开展药品上
2、市后的安全性评价工作。药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药” 、 “假药” 、 “劣药” 、 “不能使用”相提并论。 药品不良反应信息通报的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。警惕加替沙星引起的血糖异常加替沙星，为人工合成的氟喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，尤其对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性。在我国，加替沙星最早于 2002 年获得批准，主要用于治疗呼吸系统、泌尿系统感染以及
3、由淋球菌引起的性传播疾病。商品名包括：莱美清、奥维美、海超、乐派、悦博、罗欣严达等。目前，世界卫生组织（WHO ）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良反应报告共 2500 余例，不良反应表现共计 6178 例次，其中糖代谢异常表现 938 例次（占 15） ，包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988 年至 2006 年 5 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共 3000 多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告 16 例，包括高血糖 10 例（1 例出现高渗性非酮症高血糖） 、低血
4、糖 6 例。一、典型病例低血糖 患者因急性胰腺炎、胆囊炎，于 2006 年 3 月 2 日给予加替沙星氯化钠注射液0.2g，静脉滴注，日 2 次。在输液时出现腹痛、乏力、全身出汗，伴双下肢端抽搐。测血糖 2.2mmol/L，给予静滴 10% 葡萄糖注射液 500ml，症状无明显好转。10 分钟再次测血糖1.8mol/L，继续静滴葡萄糖，同时停用加替沙星，患者症状逐渐消失。高血糖 患者因尿路感染，2006 年 2 月 11 日给予加替沙星注射液 0.4g，静脉滴注，日 1 次。2 月 17 日患者出现意识不清、难以对答，测血糖 33.52mmol/L（入院时空腹血糖5.6mmol/L） 。立即停
5、药，对症治疗，再测空腹血糖 7.4mmol/L，症状消失。二、高危险人群1、糖尿病患者：多见于型糖尿病，一般正在使用降糖药。2、肾功能不全者：加替沙星 95以原型从尿中排出，肾功能障碍患者对加替沙星的清除下降，因此必须调整剂量。3、老年人：由于老年患者肾功能呈下降趋势，或存在其他潜在疾病，容易出现血糖异常。4、并用影响血糖的药品：包括降血糖药品（如胰岛素、格列本脲） 、其他可影响血糖的药品（如糖皮质激素）或影响加替沙星代谢的药品（如丙磺舒）等。5、国外有肝损害患者发生血糖异常不良反应的报道。三、血糖异常的特征1、加替沙星引起血糖异常的相关性较为明确。血糖异常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖高渗性
6、昏迷。可发生在静脉滴注或口服加替沙星之后。2、低血糖一般出现在用药早期（如用药后 3 天内） ，高血糖多在用药数天（如 3 天）后发生。3、绝大多数患者在停药治疗后血糖都可恢复正常。但严重的高血糖或低血糖事件处理不及时，也可危及生命。四、建议鉴于加替沙星可导致血糖异常的严重不良反应，建议临床医师加强监护，提高警惕，必要时监测血糖。如已出现血糖异常不良反应，须及时停药，给予适当的处理，并考虑改用其他药品治疗，同时向相关部门报告不良反应。对于糖尿病患者、肾功能不全患者、老年人、合并使用降糖药或者影响血糖药品的患者应慎用此药，如需用药，应密切监测血糖。患者必须在医生的指导下使用加替沙星。在治疗时应注
7、意有无低血糖症状（如多汗、无力、饥饿、头晕、心悸、烦躁、意识模糊、嗜睡等）或高血糖症状（如多尿、口渴、疲劳、双下肢浮肿等）的发生。如出现上述症状，应立即咨询医生。患者如存在糖尿病、肾功能不全等疾病，或正在使用其他药品，尤其是降血糖药，应及时告之处方医师。药品生产企业必须加强对加替沙星安全性研究及上市后不良反应的跟踪监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应按规定及时向省、自治区、直辖市药品不良反应监测部门报告。阿昔洛韦与急性肾功能衰竭阿昔洛韦，别名无环鸟苷，无环鸟嘌呤核苷等，为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药，对单纯性疱疹病毒型（HSV-1） 、型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均
8、有抑制作用，是临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。 1988 年至 2006 年 5 月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告 928 份。阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报告 34份：急性肾功能衰竭 22 例，肾功能异常 9 例，肾小管损害 1 例，肾绞痛 1 例，血尿 1 例。在泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占 64.71。一、阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的特点综合分析现有资料，阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭有如下特点：1、大多
9、数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为面部疱疹，生殖器疱疹等，既往体健，肝、肾功能正常；2、各年龄均有发病，但老年人、血容量不足、有基础肾脏疾病者更易发生；3、用药至发生血尿的时间短，可数小时或数天，最长不超过 2 周，以速发型为主；4、静脉给药导致急性肾功能衰竭的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；5、发生血尿的同时，部分病例伴有肾外表现，如：腰痛、腰酸、恶心、呕吐等；6、阿昔洛韦致急性肾功能衰竭的病理特征可表现为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎；7、停药，经积极治疗后大多预后良好，一般不遗留肾功能损害，仅有部分患者留有不同程度的肾功能损害，甚至危及生命。二、阿昔洛韦引起急性肾功能衰
10、竭的典型病例患者，男性，49 岁，因带状疱疹，给予阿昔洛韦 1.0g 加入 500ml 生理盐水静脉滴注，约1 小时左右，患者无不适感觉。后外用阿昔洛韦软膏 3 日，发现未见好转，再次到诊所静脉滴注阿昔洛韦，给药剂量同前，在用药四分之三（约半小时左右） ，患者自觉腰酸，腰痛，但能忍受，继续将余下的药液滴完，整个用药时间不到 40 分钟。其后 5、6 个小时出现腹胀、无尿、腰痛。当时查血 Scr 257mol/L ，尿蛋白（） 。遂急诊转入上级医院，复查肾功能 Scr 已上升至 559mol/L，腹部 B 超未见异常，血压 153/96mmHg。肾区无扣痛，双下肢无浮肿，无恶心、呕吐、发热、头痛
11、等其他不适症状。后经输液、碱化尿液处理，小便量渐增多，Scr 下降到 404mol/L。三、临床不合理用药的情况国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示，临床上阿昔洛韦存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关。主要表现为以下几种情况： 1、超适应症使用情况阿昔洛韦说明书中明确提示：适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。但国家中心数据库显示，928 份报告中共涉及 27 种用药原因，其中 24 种用药原因属于超适应症使用，占 88.89%。典型病例：患者，男性，49 岁，因上呼吸道感染于 4 月 22 日静脉滴注阿昔洛韦 0.75 克，当晚开始出现腰区疼痛。4 月 2
12、3 日继续静脉滴注阿昔洛韦 0.5 克，疼痛加剧。4 月 24 日尿常规：尿蛋白+，红细胞 0-2 个，白细胞 0-1 个，尿量略有减少。4 月 25 日尿量明显减少，尿常规：尿蛋白+，隐血+，RBC18 个/ 高倍，肾功能： Scr372.1mol/L ，BUN13.11mmol/L，并出现窦性心动过缓，心率 44 次/ 分。经停用可疑药物，碱化尿液、补液、利尿等治疗后，患者于 5 月 15 日肾功能恢复正常，但心率缓慢仍持续存在，至 6 月 6 日心率仍为 53 次/分。2、静脉点滴速度过快阿昔洛韦说明书中明确提示：仅供静脉滴注，每次滴注时间要求在 1 小时以上。静脉滴注时宜缓慢，否则可发
13、生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。但国家中心数据库显示，临床上有些病例输液速度过快，滴注时间往往不足 1 小时。典型病例：患者，男性，34 岁，因生殖器疱疹给予阿昔洛韦 0.25g 加入 5%生理盐水 250ml 静脉滴注， 20 余分钟滴完。患者自诉站起准备离去时，突觉两侧腰部剧烈疼痛，呈刀割样，遂平卧休息 10 多分钟后稍好转。当晚因疼痛而无法入睡。次日就诊于医院，查BUN12.44mmol/L，Scr392mol/L，尿常规：尿蛋白+，隐血-，B 超：无异常。期间腰痛感呈晨轻暮重，无缓解。转至上一级医院查 BUN12.9mmol/L，Scr470mol/L ，尿常规：尿蛋白-，急诊
14、入院。予对症处理。3、浓度过大阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示：该药配制最后药物浓度不超过 7g/L。但国家中心数据库显示，部分病例未按规定操作，药液的配制浓度过高，有的甚至将 0.75g阿昔洛韦溶于 50ml 生理盐水中静脉滴注，导致急性肾衰。典型病例：患者，男性，37 岁，因患带状疱疹，于 2005 年 8 月 21 日给予阿昔洛韦 0.75g 加入生理盐水 50ml，静脉滴注。次日，用药后 10 分钟出现腰痛、全身不适而停止，休息半个小时后自觉好转后继续再药，用完后上述症状加重，转院，诊断为急性肾衰。4、口服和静脉注射两种剂型联合用药典型病例：患者，男性，20 岁，因左眼睑病毒感染
15、于 2005 年 7 月 2 日在武汉一诊所静脉滴注阿昔洛韦一次（具体用法用量不详） ，同时口服阿昔洛韦片 0.4g ，日 1 次、局部外用阿昔洛韦软膏及阿昔洛韦滴眼液。用药 5 小时后出现上腹部及腰背部疼痛，为阵发性烧灼痛，并伴有频繁剧烈恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，便意增多、黄稀便一次。停用注射和口服药物，继续使用外用和滴眼药。7 月 3 日中午有发热（自测 37.2） 、畏寒、头昏，去医院就诊，检查尿常规：尿蛋白+、白细胞+，腹部 B 超提示“双肾弥漫性病变” ，肾功能提示Scr384mol/L、BUN11.1mmol/L，考虑为急性肾衰，收入肾内科，立即停用以上药物。体检：上腹部压痛（
16、+ ） ，双肾区扣击痛（+ ） ，其他未见异常。给予相关治疗，7 月 7 日查肾功能示：CRE 105mol/L、BUN 4.6mmol/L，病情好转。5、存在配伍禁忌阿昔洛韦说明书中明确提示：与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别是肾功能不全者更易发生。但国家中心数据库资料显示，临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用，最终导致急性肾衰的情况。典型病例：患者，男性，41 岁,因病毒性角膜炎，2004 年 5 月 7 日给予阿昔洛韦 1.0g 静点；日 1次，复方新诺明 2 片口服，日 2 次。后出现上腹不适，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，小便量减少，500-600ml/天，3 天。5 月 9 日查 S
17、cr594mol/L ，BUN16.9mmol/L。5 月 11日行血液透析治疗 1 次后缓解。四、建议鉴于阿昔洛韦引发的急性肾功能衰竭与超出规定的适应症用药、药物剂量过大、浓度过高、给药速度过快、药物配伍不当等因素有关。故提醒临床医生要合理、规范用药，严格掌握用药，特别是静脉用药指征。老年人、孕妇、儿童等高危特殊人群应慎用或在监测下使用。用药时注意给药浓度、速度、分次给药及用药后水化治疗等问题，避免与其它肾毒性药物配伍使用，用药期间应监测尿常规和肾功能。一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的
18、重复发生。利巴韦林的安全性问题利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药，二十世纪 70 年代在国外上市，我国研制的利巴韦林于 80 年代上市。目前，利巴韦林在临床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。目前，世界卫生组织（WHO ）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共 8600 余例，涉及不良反应 26000 余例次；其中不良反应表现为胎儿异常的有 126 例次，明确为畸形的有 45 例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有 81 例次；不良反应表现为溶血性贫血的有 123 例次。1988 年至 2006 年 5 月，国家药品不良反应
19、监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共 1315 例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有 11 例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。利巴韦林的一些产品说明书中已对利巴韦林的不良反应和注意事项进行了详尽的描述，但鉴于此品种临床应用广泛，使用量较大，在此提醒相关专业人员对其生殖毒性和溶血性贫血等安全性问题予以关注：一、 生殖毒性大量研究表明在暴露于利巴韦林的所有种属的动物中均已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚胎的毒性作用（在低于人体用量的 1/20 时即可出现） 。已经发现的畸形有颅、腭、眼、四肢、颌、骨骼及胃肠道畸形，其
20、发生率和严重程度随剂量的增加而增加，胎儿和子代的存活率降低。此外，在评价利巴韦林所致的睾丸损伤时间及可逆性的小鼠实验中，利巴韦林剂量为 15-150mg/kg/天（根据 60kg 成人体表面积计算，相当于人体剂量为 1.25-12.5mg/kg/天，0.1-0.8 24 小时最大推荐量） ，连续给药 3 个月或 6 个月，发生了精子异常。治疗中断后，1 至 2 个生精周期内利巴韦林所致的睾丸毒性得到全部恢复。二、溶血性贫血利巴韦林最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗后最初 12 周内出现血红蛋白下降、红细胞下降、白细胞下降，其中约 10%的病人可伴随心肺方面的副作用。三、 建议广大医务人员要严
21、格按说明书中适应症使用利巴韦林，并建议对育龄期妇女常规询问末次月经，同时提示患者停药 6 个月内避免怀孕。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月，服用本品的男性和女性均应避孕，育龄妇女及其伴侣应采取至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕立即报告医生。孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林。因为药物少量经乳汁排泄，利巴韦林对乳儿有潜在的危险，不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。已经有报道伴随有贫血的患者服用本品引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如果使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率50ml/min 的患者，不推荐使用利巴韦林。老年患者中使用本品发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者使用本品。
