1、Meta-Analysis 的统计方法（二） 系统综述与Meta-Analysis讲习班 王洪源 北京大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学系偏性的问题 主要考虑出版偏性 统计可以解决随机误差的问题 统计解决系统误差的问题偏性的问题 是否存在偏性？ 如何面对偏性？ 在用样本信息推断总体参数时，是存在 抽样误差的，并且抽样误差的大小与样 本量的大小有关。 统计学用抽样分布的理论来描述样本统 计量的变化规律。从一个均数为1.5，标准差为0.7的正 态总体中进行随机抽样，样本量分别为 20，50，100，200，300，500，1000，不 同的样本量均进行20次抽样，共得到140个 样本。 分别计
2、算每个样本的均数，标准差和 标准误。 以样本的均数为横坐标，以样本量为 纵坐标作散点图从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果 由于抽样过程存在抽样误差，样本量较 大时抽样误差较小。 所以从图中可以看出所有的点以样本量 较大时的均数为轴，左右是基本对称的。 用方差分析的方法对不同的样本所对应 的总体均数是否相等进行检验，方差分 析的结果为F=0.862,P=0.878。 说明140个样本对应的总体均数是相同的。 用这140个样本的信息来估计总体的均数 和标准差， =1.501, =0.699。这样做的 结果是提高了估计的精度。理想状态下SND与Precision的关系 S
3、ND 用样本均数 除以相应的标准误 Precision 标准误的 倒数 SND与Precision呈 直线关系，且该回 归直线的延长线是 通过原点的。理想状态 我们把不同作者对相同问题进行的 研究可以看作从同一总体中进行抽样得 到的一个随机样本，如果他们都是按照 相同的设计得到的研究结果，并且我们 可以找到每一项研究的结果，这样就可 以根据上面的原理得到一个更为可靠的 结果。实际情况 不同作者： 所使用的设计方案会有一定的差别， 选择的实验对象有所不同， 研究结果不一定都能发表到专业杂志上。 因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚 至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大 家普遍能够接受
4、的观点一致的文章可能更容易发表 在专业杂志上。 重复发表。 认为修改数据。MEAN 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 N 1200 1000 800 600 400 200 0 有出版偏性的散点图Trim and Fill (剪切-添补法) 基本思路Trim and Fill (剪切-添补法) The trim and fill algorithm is based on a formalization of the qualitative(定性的) approach using the funnel plot.理想状态下收集的数据实际收集的数据（不全）Trim and Fill (剪切
5、-添补法) we trim off the asymmetric outlying part of the funnel after estimating how many studies are in the asymmetric part.剪切后的数据减去的部分Trim and Fill (剪切-添补法) We then use the symmetric remainder to estimate the true center of the funnel and then replace the trimmed studies and their missing counterpart
6、s around the center.镜像填补填补（调整）后的数据Trim and Fill (剪切-添补法) The final estimate of the true mean, and also its variance, are then based on the filled funnel plot.利用调整后的数据进行估计Trim and Fill (剪切-添补法) 基本原理 有n个研究 每个研究的效应值为 这类研究的效应值为定义随机效应模型 研究间随机效应 研究内效应 如果 ，则实际上表示固定 效应。 如果只收集到n个研究，有K 0 个研 究没有找到，我们需要估计总体的 效应
7、值。 假定总体效应值已知ii XY = i X 0 i X 按照 编秩次： 如果 为正秩次 如果 为负秩次 0 i X 计算： 为Xi的符号秩次Define the “trimmed” rank test statistic for the observed n values as Let denote the length of the rightmost run of ranks 通过它们估计K0 -13 -10 -7 -6 -2 -1 3 4 5 8 9 11 12 14 -6 -2 -1 3 4 5 8 9 11 12 14 -6 -2 -1 3 4 5 7 8 9 10 11定义三个
8、估计量三个估计量的均数和方差可以看出 在总体效应值已知时，通过收集 到研究的信息就可以估计出未收集 到的研究数K0。 但是我们实际遇到的情况是不 知道总体效应值，因此要同时估计 出总体效应值、和未收集到的研究 数K0。迭代算法 先计算效应值的估计值，再计算出 K0的估计值。 去掉相应的研究。 再用剩余的研究估计新的效应值的 估计值，再计算出新的K0的估计值。 再去掉相应的研究。 直到新的K0的估计值与上一次迭代 计算出K0的估计值相等；且新的效 应值的估计值与上一次迭代计算效 应值的估计值。Meta analysis on STATA SJ-4-2 pr0012 . . . . . . . S
9、ubmenu and dialogs for meta-analysis commands STB-38 sbe16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Meta-analysis SJ-3-4 sbe19_5 . . . . . . . . . . Tests for publication bias in meta-analysis STB-56 sbe20.1 . Assessing heterogeneity in meta-annl.: the Galbraith plot STB-42 sbe22 . . . . .
10、. . . . . . . . . . . . . . . Cumulative meta analysis STB-42 sbe23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Meta-analysis regression STB-45 sbe24.1 . . . . . . . . metan - an alternative meta-analysis command STB-56 sbe26.1 . Assessing the influence of a single study in meta-analysis STB-56 sbe28.1
11、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Meta-analysis of p-values STB-61 sbe39.2 . Nonpar. trim & fill anal. of publication bias in meta-anals SJ-4-2 st0061 . . . . . . . . . . . . . . . . Funnel plots in meta-analysis (Stata Journal , Stata Technical Bulletin )STATAEggers publication bias plotstandar
12、dized effect precision 0 5 10 15 0 5 10Meta-Regression异质性问题 同质性评价需回答两个问题: 是否存在异质性? 如何解释和处理异质性? 如何识别：Q 如果不同研究之间存在异质性如何处 理。如果不同研究之间存在异质性可 采取以下措施： 1 如果能得到每个研究的原始数据， 可以探讨影响因素分析。 2亚组分析。 3敏感性分析。通过比较了解异质性 的来源。如果不同研究之间存在异质性可 采取以下措施： 4选用随机效应模型进行Meta分析。 5选用M e t a回归以及混合模型进行分 析，利用回归模型控制混杂因素，以消 除异质性。 6若异质性过于明显，
13、则应放弃进行 Meta分析，只对结果进行一般性的统计 描述。不要盲目使用随机效应模型！ 应首先考虑探讨异质性的来源，如 能够找出异质性的来源，则对今后 的工作有指导意义！计算合并的效应值 固定效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值相等） 其方差为： ii i Wd d W = 2 1 d i S W = 计算合并的效应值 随机效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差为： * * i i i DL Wd d W = 2 * 1 d DL i S W = DerSimonian and Laird方法中权重 的计算方法 其中为固定
14、效应模型时效应值的方差，D为随 机效应部分的方差。 其中为固定效应模型时各研究的权重，Q为齐 性检验时的统计量。 * i W * 2 1 i d W SD = + 2 (1 ) max , 0 i i i Qk D W W W = 意味着什么？试验组与对照组舒张压改善值的比较计算各研究的效应值、方差和权重 E C dXX = 22 (1 )(1 ) 2 EECC EC NSNS S NN + = + 22 11 () d E C SS NN =+ 2 1 d w S =研究结果的效应值、方差和权重对各研究结果的效应值进行齐性检验 H 0 ：各研究的效应值相等。 H 1 ：各研究的效应值不相等。
15、 由于齐性检验的检验效能较低所以 通常将检验水准定为 =0.10。 计算统计量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。 Q服从自由度为M1的 2 分布。 2 () ii QW dd = 研究结果的效应值、方差和权重Meta-analysis - Pooled 95% CI Asymptotic No. of Method Est Lower Upper z_value p_value studies - Fixed 1.959 1.289 2.630 5.726 0.000 16 Random 2.362 1.246 3.477 4.148 0.000 - Test for
16、heterogeneity: Q= 29.694 on 15 degrees of freedom (p= 0.013)探讨异质性原因需要的准备工作 一定数量的文献 摘录原始文献的特征 文献来源特征 研究设计特征 研究对象的特征 分析方法的特征Meta-Regression Meta-Regression 不是使用的普通的多元回 归模型。 Meta-Analysis 的数据是一次抽样的统计 量，而不是原始个体数据。Meta-Regression的模型 多水平模型(multilevel modol) MLM 分层线性模型(Hierarchical Linear Models) HLM 混合模型
17、( MIXED Models)特点： 不同的变量对结果的影响是不对等 学校数据 班、校 个人之间有差异 地区消费数据 地区平均的物件水平 个人收入两水平模型两水平模型两水平模型两水平模型 由于同一单位内的个体存在组内相关，因 此不能用普通的分析方法，参数估计的方 法可以使用约束最大似然估计(REML)。Meta-Analysis数据特征 合并数据、同一研究内的平均水平 没有个体数据 Level-1 研究内个体水平 Level- 2 研究水平trials of BCG vaccine against tuberculosis By Colditzet合并效应值 Meta-analysis (ex
18、ponential form) | Pooled 95% CI Asymptotic No. of Method | Est Lower Upper z_value p_value studies -+- Fixed | 0.650 0.601 0.704 -10.625 0.000 13 Random | 0.490 0.345 0.695 -3.995 0.000 Test for heterogeneity: Q= 152.233 on 12 degrees of freedom (p= 0.000)纬度与lg（RR）的关系 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 01 02 0
19、3 04 05 06 0 logrr 线性 (logrr)Meta-analysis regression No of studies = 13 tau2 method reml tau2 estimate = .1364 Successive values of tau2 differ by less than 10-4 : convergence achieved - | Coef. Std. Err. z P|z| 95% Conf. Interval -+- startyr | -.00497 .01628 -0.31 0.760 -.03688 .02694 latitude | -
20、.027048 .01182 -2.29 0.022 -.05021 -.00388 _cons | 9.8909 32.02516 0.31 0.75 -52.87717 72.65914 -Meta-analysis regression No of studies = 13 tau2 method ml tau2 estimate = .28 Successive values of tau2 differ by less than 10-4 :convergence achieved - | Coef. Std. Err. z P|z| 95% Conf. Interval -+- _cons | -.7111991 .1718968 -4.14 0.000 -1.048111 -.3742876 -example For a trial beginning in 1950, at latitude 50 o , the estimated log risk ratio is given by: Log risk ratio = 9891 000497 1950 00270 50 = 11505 risk ratio = exp(11505) = 0316利用多元分析的原始文献数据 要小心谢谢各位
