1、综述与讲座长链非编码 RNA在胰腺癌中的研究进展马玲 田孝东 刘笑然 杨尹默长链非编码 RNA( long noncoding RNA，lncRNA)被认为是基因转录中无功能的副产物，长期以来对其重视不足。近年来发现此类不编码蛋白的、长度大于200nt 的转录本不仅在表观遗传学修饰、转录与转录后调控、维持正常组织的发育和分化中发挥重要作用，而且通过调控细胞周期与凋亡影响肿瘤细胞的生长、迁移与侵袭，有望成为潜在的诊断标志物与治疗的靶点。一、lncRNA概述从生物基因组中转录出的转录本可以分为两种:编码蛋白质的信使RNA和非编码 RNA。生物的级别越高，非编码RNA在基因组中所占比例越大，如在酵母
2、中约占30%，而在人类基因组中已达到98%，但是后者所编码的蛋白质数量却并没有远远超过前者1。因此，造成物种差异性的原因可能并不是蛋白质序列的不同，而是大量的非编码 RNA 在其中起了重要的调控作用。非编码RNA包括长度约为20nt 的 microRNA 以及转录本长度大于200nt的lncRNA，它们共同的特点为不编码蛋白质，可以定位于细胞核、细胞质及不同的细胞器中。目前对microRNA的研究已经相对成熟，但对lncRNA的研究开始较晚。2002 年Okazaki等2在对小鼠cDNA文库的测序中首次发现lncRNA并开始对其功能和分子机制进行系统研究。lncRNA的序列保守性差，表达具有时
3、空和组织特异性。其生物学来源广泛:( 1) 大部分 lncRNA 是由蛋白质编码基因的结构中断而形成;(2)经染色质重组，两个未转录的基因与另一独立的基因并排重组而产生含多个外显子的lncRNA;(3) 非编码基因在复制过程中的反移位产生lncRNA;(4)由局部的复制子串联产生 lncRNA;( 5) 基因中插入一个转座成分而形成有功能的lncRNA3。根据lncRNA在基因组中相对于编码基因所在的位置可分为以下几种类型: 正义( sense lncRNA)、反义( antisenselncRNA)、双向( bidirectional lncRNA)、基因内区( introniclncRNA
4、)、基因间区( intergenic lncRNA) 等。lncRNA 位置的不同决定了其功能上的差异。二、lncRNA的功能lncRNA可对DNA、RNA以及蛋白质进行多个层面的调控，构成复杂而精细的调节网络，使遗传信息的表达在空间DOI:103760/cma j issn1674-1935201405019基金项目:国家自然科学基金(81172184)作者单位:100034 北京，北京大学第一医院外科通信作者:杨尹默，Email: yangyinmo126 net与时间上具有无限可能性。1表观遗传学:lncRNA具有印迹基因的作用，可以确保本条染色体上的等位基因获得表达，从而维持胚胎发育和
5、个体的正常生长。印迹的丢失常可导致肿瘤的形成。如Wilms瘤患者的印迹基因 H19 不表达，而 H19 上游的 IGF2 过表达4。在剂量补偿方面，已经证明 X 染色体失活是一种lncRNA的反义链转录调控模式。Xist( X inactive specifictranscript)基因编码一段约17kb大小的lncRNA，从转录位点开始顺式附着于染色质，扩散分布于整条染色体导致染色质异化，从而使X染色体失活5。2转录调控: 位于蛋白质编码基因上游启动子区的lncRNA可以通过干扰与转录因子的结合抑制下游基因的表达，或者通过诱导组蛋白修饰或染色体重塑来抑制或促进编码基因的转录。瞬时的lncRN
6、A转录也会对基因表达造成长期的影响，产生级联反应。lncRNA 可作为共因子调节转录因子的活性。lncRNA还可以通过与影响启动子结合的抑制性复合物相互作用，封锁启动子区域来调控 RNA 聚合酶的活动从而干扰基因表达6。3转录后水平调控: lncRNA 与 RNA 结合蛋白( RNA-binding proteins)结合形成RNA-蛋白质复合体，参与 RNA剪接、转运，维持RNA 的稳定及降解和翻译控制等 RNA 代谢的各个方面，同时也可以调控RNA结合蛋白的活性，并影响其细胞亚定位。lncRNA与编码蛋白基因的转录产物形成互补双链，以掩盖mRNA的主顺式作用元件，从而调控基因表达。同时ln
7、cRNA可以指导前体 mRNA产生不同亚型，如核内的肺腺癌转移相关转录子 1( metastasis-associated lungadenocarcinoma transcript 1，MALAT-1) 可以通过改变 SR 剪接因子的磷酸化状态来调控 mRNA 的可变剪接7。作为许多小分子RNA的前体，lncRNA 还可以在 Dicer 酶作用下产生内源性的siRNA、miRNA、piRNA等，调控基因的表达水平。三、lncRNA在肿瘤形成中的作用已证明多种lncRNA在不同肿瘤组织中的表达水平有显著差异，具有特异性，这些lncRNA可望成为新的肿瘤标志物或治疗靶点。lncRNA 在肿瘤形成
8、中的作用具有两面性，有些可作为“癌基因”在不同层面启动肿瘤的形成，而另外一些则起着类似“抑癌基因”的作用。1 lncRNA对肿瘤形成的促进作用:(1)促进肿瘤细胞的迁移 和 侵 袭: HOX 转 录 反 义 RNA ( HOX transcriptantisenseRNA，HOTAIR)是第一个被发现具有反式转录调控作用的lncRNA，在乳腺癌、结肠癌、肝癌等恶性肿瘤中均有743中华胰腺病杂志2014 年10 月第14 卷第5 期 Chin J Pancreatol，October 2014，Vol14，No5ChaoXing特异性表达，其表达水平的上调与肿瘤的转移具有相关性。Gupta等8发
9、现乳腺癌MDA-MB-231细胞系中HOTAIR的过表达可以促进细胞的体外侵袭和体内转移。HOTAIR 通过改变染色体状态，将多梳蛋白抑制复合体( polycombrepressive complex2，PRC2)招募到854 个基因上(一般情况下这些基因是不与 PRC2 结合的)，并与 PRC2 通路的成员SUZ12、EZH2、H3K27me3 关系密切，导致了包括 HOXD10、PGR、原钙黏附蛋白基因家族在内的许多转移抑制基因被表观抑制进而表达下调。Geng等9在肝细胞癌( HCC)细胞系Bel7402 中敲除HOTAIR可以减少细胞增殖，并可降低基质金属蛋白酶9 和血管内皮生长因子的蛋
10、白水平，两者在细胞迁移和肿瘤转移中有重要作用。Tano 等10报道，沉默非小细胞肺癌细胞株 A549 的 MALAT-1 的表达可降低肺癌细胞的迁移能力，并影响很多与细胞迁移相关基因的表达，如CTHRC1、CCT4、HMMR 以及 ROD1 等。在 MALAT-1 敲除的细胞系中，一些mRNA前体的表达水平有所降低。因此认为MALAT-1 可在转录及转录后水平调控与细胞迁移相关的基因表达来促进细胞迁移。(2)调控细胞周期及凋亡:Li等11在食管鳞状上皮癌( ESCC)细胞系 KYSE510 和 KYSE180 中敲除HOTAIR后降低了细胞克隆形成、迁移和向细胞外基质侵袭的能力，改变了周期进程
11、，增加了细胞对凋亡的敏感性。基因芯片检测结果显示，HOTAIR 在肿瘤形成中调控细胞迁移和周期的重要区域有富集现象。Yang 等12在 HCC 中发现了一种特异性高表达的 lncRNA，称为 lncRNA-HEIH( lncRNA high expression in HCC)，通过体内、体外实验验证，lncRNA-HEIH可以将肿瘤细胞的细胞周期阻滞于G0/G1期，有效地抑制肿瘤细胞增殖，并且通过结合zeste同源染色体2( EZH2)招募 PRC2，进而抑制 EZH2 靶基因的表达，发挥调控细胞周期的功能。细胞周期激酶抑制因子4b( INK4b)位点的反义非编码 RNA( antisens
12、e non-coding RNA in the INK4Locus，ANRIL) 已被证实存在于 pl5/CDKN2B-p16/CDKN2A-pl4/ARF基因簇中，其表达与 INK4a 的表观遗传学沉默相关，而INK4b-ARF-INK4a位点在调控细胞周期、细胞衰老、干细胞的自我更新和凋亡中具有重要的作用13。( 3)促进肿瘤的血管生成: Yuan 等14发现 lncRNA-MVIH( lncRNAassociated with microvascular invasion in HCC)不仅在 HCC 中表达上调，而且与微血管及淋巴结转移关系密切。小鼠移植瘤模型显示，MVIH可以通过抑制
13、磷酸甘油激酶1( PGK1)来激活肿瘤诱导的血管生成从而促进肿瘤生长和肝内转移。2 lncRNA对肿瘤形成的抑制作用:母系印迹基因MEG3定位于14q323，是少数与抑制肿瘤相关的 lncRNA 之一，在人类多数正常组织中均有不同程度的表达，脑组织和垂体中表达最高，而在肿瘤组织及细胞株中表达缺失。MEG3 在Hela、MCF-7 和H4等肿瘤细胞系中的异常表达可以抑制肿瘤的生长，说明 MEG3 有潜在的抑制肿瘤细胞生长的功能。Braconi等15通过使用基因芯片对肝癌细胞进行分析后发现，在23 000多条lncRNA中，有712条下调，而母系表达基因( MEG3)下调了210倍。且MEG3 在
14、4种人类肝癌细胞系中均有显著下调，但在非肿瘤细胞的胞质中高表达。将 MEG3转染至肝癌细胞高表达，发现肝癌细胞生长受到明显抑制，其分子机制与诱导肝癌细胞凋亡有关。Huang等16发现了一种在 HCC 中表达下调的 lncRNA-lncRNA-Dreh，可以抑制 HBV 相关性肿瘤的生长和转移。lncRNA-Dreh可与中间丝蛋白结合并抑制其表达，通过改变正常细胞骨架结构来抑制肿瘤转移。Mourtada-Maarabouni 等17发 现 一 种 反 式 调 控lncRNA生长休止特定转录 5 ( growth arrest-specifictransscript 5，GAS5)，对控制哺乳动物
15、的细胞凋亡和增殖有重要作用，可提高细胞对凋亡诱导剂的敏感性而促进凋亡，同时抑制肿瘤细胞增殖。GAS5 的转录水平在乳腺癌标本及细胞系中均有明显下调，从而促进了肿瘤的生长。四、lncRNA与胰腺癌1 HOTAIR:目前已知 HOTAIR 参与了多种肿瘤的生物进程，是一个重要的肿瘤预后影响因素。Kim等18首次在胰腺癌中检测了HOTAIR的表达，结果发现，胰腺癌中HOTAIR表达水平上升，而且与肿瘤恶性程度( TNM 分期) 和不良预后相关。HOTAIR在胰腺癌不同细胞系中表达水平有差异，如在PANC1 和L36pL中明显升高，而在 PANC28、MiaPaCa-2 和BxPC3 中低表达。功能学
16、实验证实 HORAIR 可减少细胞增殖和肿瘤侵袭力，改变细胞周期进程，并且诱导凋亡。在胰腺癌细胞系PANC1 中敲除 HOTAIR 后，有20 个重要的基因群因此发生了变化，而其中10 个与调控细胞周期有关;在L36pL中敲除HOTAIR还可在体积和重量上抑制小鼠体内移植瘤的生长。基因芯片分析结果显示，HOTAIR 在胰腺癌和乳腺癌中调控的基因群有部分重叠，但其作用位点并不完全相同，HOTAIR和 PRC2 在胰腺癌中主要共同调控基因GDF15。通过敲除两个细胞系 EZH2，并运用免疫共沉淀分析后发现，HOTAIR介导的基因抑制既有 PCR2 依赖性也有非PCR2依赖性。此研究证明HOTAIR
17、在胰腺肿瘤中不仅是一种原癌基因，而且在不同肿瘤的形成中存在多种调控机制。2 H19:印迹基因 H19 在个体胚胎发育阶段有高表达，出生后即表达受抑，然而在许多肿瘤组织发现其有高表达。Sorin等19发现 H19 在85%的胰腺癌组织中有中、高度表达，因此设计了 BC-819(或称 DTA-H19)联合吉西他滨用于治疗胰腺癌动物模型的实验方案。BC-819 是一种携带编码白喉毒素A链( DTA)的双链DNA质粒，而DTA的基因转录是由H19 启动子调控的，因此可应用于治疗 H19 高表达的肿瘤。BC-819 已经在人体膀胱癌的临床研究中成功抑制了肿瘤的生长20，并且证明BC-819 可直接介导细
18、胞毒作用于肿瘤细胞，不会影响周围正常组织。BC-819 和吉西他滨均可影响细胞生长，吉西他滨在上游干扰有丝分裂中 DNA 的合成，而BC-819 在下游对H19 高表达的肿瘤细胞抑制其蛋白质合成，诱导凋亡。在地鼠原位胰腺癌的病理切片中可以看到，经BC-819 和吉西他滨联合治疗，肿瘤组织坏死区域明显扩大。双药联合不仅可以延缓肿瘤进程，缩小肿瘤体积，增加其可被手术切除的概率，而且经联合治疗的胰腺癌动物均843 中华胰腺病杂志2014 年10 月第14 卷第5 期 Chin J Pancreatol，October 2014，Vol14，No5ChaoXing未出现肉眼可见的肿瘤转移。但是BC-8
19、19 的注射只会起到局部效应，必须结合药物化疗才能增加肿瘤对药物的反应和改善预后。Amit 等21发现对于 H19 表达较低的肿瘤采用H19 与IGF2双启动子调控的毒素载体H19-DTA-( IGF2) -P4-DTA，抑制肿瘤的效果更好。Hanna等22将BC-819 应用于9例不可切除及无转移的局部进展期胰腺癌病例的临床治疗，结果发现经过BC-819局部注射后接受化疗或放疗的2 例患者，其原发肿瘤降期并可被手术切除，其余患者或局部肿瘤反应良好或未再进展，因此研究者认为经超声或 CT 引导下BC-819局部注射(每周2 次、每次剂量至少为8 mg) 联合化疗可使胰腺癌患者显著受益。3 MA
20、LAT-1:MALAT-1 在很多肿瘤组织中表达上调，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌和宫颈癌。而目前尚无MALAT-1与胰腺癌相关性的直接研究结果，但有多篇文献报道了可能受MALAT-1调控的几种转录因子的表达水平在胰腺癌中有显著变化。潜在的肿瘤抑制转录因子 RUNX1( 21q22 3，又称为AML1)在胰腺癌组织中表达丢失23。Zhang等24在胰腺癌细胞系中敲除Snail后通过诱导凋亡抑制了肿瘤细胞和移植瘤的生长，并且增加了对化疗药物和放射治疗的敏感性，提示转录因子Snail与胰腺癌的抗凋亡及化疗抵抗有关。通过生物信息学分析发现，RUNX1 和Snail都在MALAT-1上游1 kb启动子
21、序列潜在的转录因子结合位点上，其 TF scorecutoff值为98%。另一方面，Ji 等25发现 MALAT-1 在正常胰腺、肺组织中高表达，在其他组织中中度或无表达;Yamada等26研究也发现MALAT-1 在正常胰腺组织、肺和前列腺中都有表达，而在子宫组织中不表达。这两个研究结果间接提示，MALAT-1 在胰腺癌的形成过程可能发挥了重要作用。在对MALAT-1研究较为深入的非小细胞肺癌细胞中，此基因可促进肿瘤生长和集落的形成;干扰其表达后，肺腺癌细胞的迁移能力受到显著抑制。而在胰腺癌中，肿瘤的侵袭转移是导致其恶性程度增加及治疗困难的重要因素，因此研究MALAT-1 的促肿瘤侵袭转移作
22、用，将会是探索 lncRNA 在胰腺癌中分子机制的可能方向。4 PVT1:吉西他滨是治疗进展期胰腺癌的一线化疗药物，但由于不同个体对吉西他滨的敏感性不同，使得化疗效果无法预测。You等27应用全基因组和基于 piggyBac 转座子的基因筛选平台，发现 PVT1 ( plasmacytoma varianttranslocation 1 gene)为胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的调控因子。PVT1 基因通过调控DNA重组、MYC基因共同扩增及干预部分microRNA的表达，在许多人类肿瘤的形成过程中都发挥了重要作用。piggyBac转座子载体被插入到 PVT1 的内含子3 后，整合基因开始反义转
23、录，导致PVT1 的功能性失活，也可能导致上游的 MYC 转录产物的潜在功能性失活。反义全长的 PVT1 cDNA 在初始胰腺癌细胞系 AsPC-1 中过表达后导致的功能性PVT1失活可以增加肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性;而在正义方向过表达此基因可降低该细胞对吉西他滨的敏感性。5其他:人类基因组中，基因内区和基因间区lncRNA在调控肿瘤组织基因表达方面所起的作用不尽相同，两者在胰腺癌中的表达模式和生物关联性也有差异。Tahira 等28运用基因芯片等生物信息学技术分析了38 例胰腺导管腺癌( PDAC)肿瘤组织和非肿瘤组织标本后发现，基因内区和基因间区lncRNA在两者中都有表达。承载基因间区
24、 lncRNA的基因位点在PDAC中有差异性表达，这些基因位点在组成MAPK通路的基因群处富集，可能与MAPK通路调控的肿瘤转移相关。定向特异性RT-PCR结果显示，基因内区lncRNA可以通过正义、反义、双向机制与编码蛋白质的 mRNA 进行相互作用。一些基因内区 lncRNA 如 PPP3CB、MAP3K14、DAPK1等基因位点在转移癌灶中有差异性表达。PDAC 或转移癌的发生与胰腺组织中基因间区lncRNA的丰度有相关性，提示这类转录产物与胰腺癌的生物进程、恶性转化和转移有潜在的关系。lncRNA与肿瘤的相关性及其分子机制的研究目前虽刚刚起步，但已发现多种恶性肿瘤中都有lncRNA的显
25、著变化，推测其对肿瘤的生长调控涵盖了肿瘤发生的整个过程。一些lncRNA被认为是特定肿瘤的原癌基因、独立危险因子、预后预测参数以及治疗的新靶点。尤其在转移率高及预后差的胰腺癌中，lncRNA具有广阔的研究空间，其促肿瘤转移机制、调控对化疗药物的敏感性等问题的研究将为胰腺癌的诊断和治疗带来重大突破。由于lncRNA的数量、种类繁多，结构复杂，保守性较差，功能状态未知等因素的影响，需要研究者采用更合理有效的实验方案及技术来确保实验结果的可靠性，以期为包括胰腺癌在内的恶性肿瘤筛选出更多的具有更高特异性的lncRNA。参 考 文 献1 Struhl K Transcriptional noise an
26、d the fidelity of initiation byRNA polymeraseJ Nat Struct Mol Biol，2007，14( 2):103-1052 Okazaki Y，Furuno M，Kasukawa T，et al Analysis of the mousetranscriptome based on functional annotation of 60，770 full-lengthcDNAsJ Nature，2002，420(6915):563-5733 Ponting CP，Oliver PL，Reik W Evolution and functions
27、 of longnoncoding RNAsJ Cell，2009，136(4):629-6414 Steenman MJ，Rainier S，Dobry CJ，et al Loss of imprinting ofIGF2 is linked to reduced expression and abnormal methylation ofH19 in Wilms tumourJ Nat Genet，1994，7(3):433-4395 Kay GF，Penny GD，Patel D，et al Expression of Xist duringmouse development sugge
28、sts a role in the initiation of Xchromosome inactivationJ Cell，1993，72(2):171-1826 Feng J，Bi C，Clark BS，et al The Evf-2 noncoding RNA istranscribed from the Dlx-5/6 ultraconserved region and functionsas a Dlx-2 transcriptional coactivatorJ Genes Dev，2006，20(11):1470-14847 Tripathi V，Ellis JD，Shen Z，
29、et al The nuclear-retained noncodingRNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SRsplicing factor phosphorylationJ Mol Cell，2010，39( 6):925-938943中华胰腺病杂志2014 年10 月第14 卷第5 期 Chin J Pancreatol，October 2014，Vol14，No5ChaoXing8 Gupta RA，Shan N，Wang KC，et al Long non-coding RNAHOTAIR reprogram
30、s chromatin state to promote cancer metastasisJ Nature，2010，464(7291):1071-10769 Geng YJ，Xie SL，Li Q，et al Large intervening non-coding RNAHOTAIR is associated with hepatocellular carcinoma progressionJ J Int Med Res，2011，39(6):2119-212810 Tano K，Mizuno R，Okada T，et al MALAT-1 enhances cellmotility
31、of lung adenocarcinoma cells by influencing the expressionof motility-related genesJ FEBS Lett，2010，584( 22): 4575-458011 Li X，Wu Z，Mei Q，et al Long non-coding RNA HOTAIR，adriver of malignancy，predicts negative prognosis and exhibitsoncogenic activity in oesophageal squamous cell carcinomaJBr J Canc
32、er，2013，109(8):2266-227812 Yang F，Zhang L，Huo XS，et al Long noncoding RNA highexpression in hepatocellular carcinoma facilitates tumor growththrough enhancer of zeste homolog 2 in humansJ Hepatology，2011，54(5):1679-168913 Pasmant E，Sabbagh A，Vidaud M，et al ANRIL，a long，noncoding RNA，is an unexpected
33、 major hotspot in GWASJFASEB J，2011，25(2):444-44814 Yuan SX，Yang F，Yang Y，et al Long noncoding RNA associatedwith microvascular invasion in hepatocellular carcinoma promotesangiogenesis and serves as a predictor for hepatocellular carcinomapatients poor recurrence-free survival after hepatectomy JHe
34、patology，2012，56(6):2231-224115 Braconi C，Kogure T，Valeri N，et al MicroRNA-29 can regulateexpression of the long non-coding RNA gene MEG3 inhepatocellular cancerJ Oncogene，2011，30(47):4750-475616 Huang JF，Guo YJ，Zhao CX，et al Hepatitis B virus X protein( HBx) -related long noncoding RNA ( lncRNA) do
35、wn-regulatedexpression by HBx ( Dreh) inhibits hepatocellular carcinomametastasis by targeting the intermediate filament protein vimentinJ Hepatology，2013，57(5):1882-189217 Mourtada-Maarabouni M，Pickard MR，Hedge VL，et al GAS5，anon-protein-coding RNA，controls apoptosis and is downregulatedin breast c
36、ancerJ Oncogene，2009，28(2):195-20818 Kim K，Jutooru I，Chadalapaka G，et al HOTAIR is a negativeprognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreaticcancerJ Oncogene，2013，32(13):1616-162519 Sorin V，Ohana P，Gallula J，et al H19-promoter-targeted therapycombined with gemcitabine in the treat
37、ment of pancreatic cancerJ ISRN Oncol，2012，2012:35175020 Sidi AA，Ohana P，Benjamin S，et al Phase / marker lesionstudy of intravesical BC-819 DNA plasmid in H19 over expressingsuperficial bladder cancer refractory to bacillus Calmette-GuerinJ J Urol，2008，180(6):2379-238321 Amit D，Hochberg A Developmen
38、t of targeted therapy for a broadspectrum of cancers ( pancreatic cancer，ovarian cancer，glioblastoma and HCC) mediated by a double promoter plasmidexpressing diphtheria toxin under the control of H19 and IGF2-P4regulatory sequencesJ Int J Clin Exp Med，2012，5( 4):296-30522 Hanna N，Ohana P，Konikoff FM
39、，et al Phase 1/2a，dose-escalation，safety，pharmacokinetic and preliminary efficacy studyof intratumoral administration of BC-819 in patients withunresectable pancreatic cancerJ Cancer Gene Ther，2012，19(6):374-38123 Birnbaum DJ，Adelaide J，Mamessier E，et al Genome profiling ofpancreatic adenocarcinoma
40、J Genes Chromosomes Cancer，2011，50(6):456-46524 Zhang K，Jiao X，Liu X，et al Knockdown of snail sensitizespancreatic cancer cells to chemotherapeutic agents and irradiationJ Int J Mol Sci，2010，11(12):4891-489225 Ji P，Diederichs S，Wang W，et al MALAT-1，a novel noncodingRNA，and thymosin beta4 predict met
41、astasis and survival in early-stage non-small cell lung cancerJ Oncogene，2003，22( 39):8031-804126 Yamada K，Kano J，Tsunoda H，et al Phenotypic characterizationof endometrial stromal sarcoma of the uterusJ Cancer Sci，2006，97(2):106-11227 You L，Chang D，Du HZ，et al Genome-wide screen identifiesPVT1 as a
42、regulator of Gemcitabine sensitivity in humanpancreatic cancer cells J Biochem Biophys Res Commun，2011，407(1):1-628 Tahira AC，Kubrusly MS，Faria MF，et al Long noncoding intronicRNAs are differentially expressed in primary and metastaticpancreatic cancerJ Mol Cancer，2011，10:141(收稿日期:2014-03-04)(本文编辑:吕芳萍)053 中华胰腺病杂志2014 年10 月第14 卷第5 期 Chin J Pancreatol，October 2014，Vol14，No5ChaoXing
