清洁验证管理规程.pdf

1、*制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 1 页 共 10 页目 的 ： 设 备 容 器 具 的 清 洗 验 证 是 证 明 按 规 定 的 清 洗 操 作 程 序 清 洗 后 的 设 备 和 容 器 具 ， 在 使 用 该设 备 容 器 具 进 行 生 产 药 品 时 ， 没 有 来 自 上 批 /上 品 种 产 品 及 清 洗 过 程 所 带 来 污 染 的 风 险 ，从 而 用 该 设 备 生 产 出 来 的 药 品 是 安 全 、 纯 净 、 有 效 的 。 它 是 防 止 交 叉 污 染 的 有 效 措 施 。范 围 ： 本 规 程 适 用 于 与 药 品 直 接 接 触 的 设

2、备 、 容 器 具 和 管 道 等 。责 任 ： 验 证 小 组 成 员内 容 ：1 定 义清 洁 验 证 Cleaning Validation： 有 文 件 和 记 录 证 明 所 批 准 的 清 洁 规 程 能 有 效 清 洁 设 备 ， 使 之 符 合药 品 生 产 的 要 求 ；CIP 在 线 清 洁 Cleaning in Place： 通 常 指 系 统 或 较 大 型 的 设 备 在 原 安 装 位 置 不 作 拆 卸 及 移 动 条 件下 的 清 洁 工 作 ；最 差 条 件 Worst Case： 与 理 想 条 件 对 比 ， 造 成 模 拟 产 品 清 洁 失 败 的

3、最 大 可 能 的 一 种 或 者 一 系 列的 条 件 ， 包 含 标 准 操 作 规 程 中 工 艺 和 环 境 的 上 下 限 ， 这 种 条 件 不 一 定 要 导 致 产 品 或 工 艺 的 失 败 。脏 滞 留 时 间 Dirty Hold Time： 生 产 后 至 清 洁 前 的 设 备 保 存 时 间 。清 洁 有 效 期 Clean Hold Time： 清 洁 后 至 生 产 前 的 设 备 保 存 时 间 。标 的 物 Marker： 一 个 产 品 或 清 洁 剂 的 成 分 ， 作 为 分 析 物 对 产 品 或 清 洁 剂 总 量 进 行 定 量 。半 数 致 死

4、 量 LD50： 动 物 实 验 中 导 致 50%死 亡 的 剂 量 。2 清 洁 验 证 流 程清 洁 验 证 的 流 程 为 ： 制 定 清 洁 SOP 并 培 训 起 草 清 洁 验 证 方 案 （ 通 过 风 险 评 估 确 定 最 差 条 件及 验 证 策 略 ） 确 定 标 的 物 并 制 定 可 接 受 标 准 ， 开 发 并 验 证 取 样 和 检 测 方 法 批 准 清 洁 验 证 方 案 并培 训 执 行 验 证 程 序 （ 一 般 情 况 下 连 续 三 次 ） 完 成 验 证 报 告 日 常 监 控 及 变 更 再 验 证 。3 职 责清 洁 验 证 是 一 个 系

5、统 的 工 作 ， 需 要 各 部 门 的 协 同 工 作 ， 验 证 小 组 主 要 由 质 量 部 、 生 产 技 术 部 、生 产 车 间 、 设 备 部 、 研 发 部 等 其 他 可 提 供 技 术 支 持 的 部 门 组 成 。QA： 是 清 洁 验 证 的 组 织 者 ， 主 要 负 责 起 草 清 洁 验 证 方 案 ， 组 织 验 证 过 程 的 实 施 ， 以 及 验 证 过 程出 现 的 偏 差 处 理 和 变 更 控 制 ， 并 负 责 验 证 数 据 的 汇 总 和 完 成 清 洁 验 证 报 告 ；QC： 负 责 提 供 清 洁 验 证 中 标 的 物 分 析 方

6、法 验 证 工 作 ， 以 及 不 同 材 质 设 备 取 样 回 收 率 试 验 ， 完 成清 洁 验 证 的 检 测 工 作 等 ；生 产 技 术 部 ： 提 供 清 洁 验 证 的 技 术 支 持 ， 负 责 提 供 生 产 工 艺 、 审 核 清 洁 规 程 ， 协 助 QA 完 成 清文 件 名 称 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号起 草 ： 年 月 日 审 核 ： 年 月 日 审 核 ： 年 月 日 批 准 ： 年 月 日颁 发 部 门 质 量 部 生 效 日 期 年 月 日分 发 部 门 质 量 部 存 档 、 生 产 部 、 生 产 车 间 、 QC、 QA、 设

7、 备 部*制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 2 页 共 10 页洁 验 证 方 案 、 审 核 清 洁 验 证 报 告 等 ；设 备 部 ： 提 供 清 洁 验 证 的 技 术 支 持 ， 负 责 提 供 设 备 基 本 信 息 ， 协 助 QA 完 成 清 洁 验 证 方 案 、 审核 清 洁 验 证 报 告 等 ；生 产 车 间 ： 提 供 设 备 、 容 器 具 等 难 清 洁 点 ， 按 照 批 准 的 清 洁 规 程 进 行 清 洁 ， 协 助 质 量 部 门 完 成清 洁 验 证 ；研 发 部 等 其 他 可 提 供 技 术 支 持 的 部 门 ： 提 供 相 应 技 术

8、支 持 ， 协 助 完 成 清 洁 验 证 。4 清 洁 验 证 前 准 备清 洁 验 证 前 应 汇 总 一 些 资 料 ， 以 便 进 行 充 分 的 风 险 评 估 。4.1 产 品 列 表 ， 包 括 该 产 品 的 批 量 、 活 性 成 分 及 其 性 状 、 在 清 洁 剂 中 的 溶 解 性 、 日 治 疗 剂 量 及 毒理 数 据 ；4.2 设 备 列 表 ， 包 括 设 备 材 质 、 接 触 物 料 的 内 表 面 积 及 共 用 情 况 等 ；4.3 清 洁 SOP， 包 括 详 细 的 清 洁 方 法 （ 手 工 清 洁 、 自 动 清 洁 或 者 半 自 动 清 洁

9、 ） 、 清 洁 剂 以 及 设备 的 难 清 洁 点 。5 风 险 评 估风 险 评 估 贯 穿 于 清 洁 验 证 的 整 个 周 期 ， 清 洁 验 证 小 组 应 通 过 充 分 的 风 险 评 估 来 确 定 清 洁 验 证 的范 围 和 程 度 ， 依 此 来 制 定 详 细 的 验 证 策 略 。5.1 设 备 的 评 估药 品 生 产 过 程 中 用 到 各 种 各 样 的 设 备 ， 但 并 非 所 有 的 设 备 均 需 要 清 洁 验 证 ， 即 使 该 设 备 需 要 确清 洁 验 证 ， 但 也 应 通 过 评 估 选 取 那 些 部 位 进 行 清 洁 验 证 。

10、一 般 情 况 下 清 洁 验 证 只 对 于 直 接 接 触 产 品的 设 备 进 行 清 洁 验 证 。 同 时 设 备 的 评 估 还 用 考 虑 设 备 是 否 专 用 、 设 备 的 材 质 、 设 备 的 构 造 、 设 备 的功 能 等 方 面 ， 例 如 同 一 个 产 品 有 几 条 生 产 线 ， 每 条 生 产 线 的 设 备 是 平 行 的 ， 那 么 可 以 选 取 一 条 生 产线 的 生 产 设 备 进 行 清 洁 验 证 。5.1.1 根 据 设 备 的 使 用 情 况 不 同 ， 分 为 专 用 设 备 和 非 专 用 设 备 ， 专 用 设 备 仅 用 于

11、生 产 一 个 产 品 ，或 单 一 产 品 线 （ 如 同 一 种 API 的 不 同 规 格 ） 。 非 专 用 设 备 是 指 一 个 设 备 用 于 生 产 不 同 处 方 的 产 品 。非 专 用 设 备 的 风 险 一 般 要 比 专 用 设 备 的 风 险 要 高 ， 其 清 洁 验 证 的 限 度 等 也 越 加 严 格 ， 如 果 该 设 备 的不 同 产 品 的 清 洁 方 法 一 致 ， 则 可 以 通 过 最 差 条 件 选 取 原 则 选 取 最 难 清 洁 的 物 质 最 为 标 的 物 进 行 清 洁验 证 ， 如 果 该 设 备 的 不 同 产 品 清 洁 方

12、法 一 致 ， 那 么 不 同 的 清 洁 方 法 均 需 要 进 行 清 洁 验 证 。5.1.2 原 料 药 的 生 产 一 般 包 括 化 学 合 成 、 析 晶 分 离 、 干 燥 等 步 骤 ， 其 中 在 原 料 药 生 产 较 前 的 物 质会 在 后 续 的 溶 剂 洗 涤 、 固 液 分 离 的 过 程 中 明 显 减 少 ， 带 入 最 终 成 品 的 残 留 会 很 低 。 因 此 化 学 原 料 药的 污 染 评 估 应 更 多 的 考 虑 后 续 的 精 制 工 序 。 一 般 情 况 下 原 料 药 专 用 车 间 的 合 成 设 备 不 需 要 进 行 清 洁验

13、证 ， 只 对 后 续 的 精 制 设 备 进 行 清 洁 验 证 。5.1.3 多 功 能 原 料 药 合 成 设 备 涉 及 到 化 学 反 应 ， 各 种 物 料 及 中 间 体 种 类 很 多 ， 相 对 于 同 种 产 品 不同 批 次 之 间 的 残 留 风 险 ， 不 同 产 品 批 次 之 间 的 残 留 风 险 更 高 ， 因 此 合 成 区 的 评 估 应 考 虑 不 同 产 品 之间 的 残 留 影 响 ， 其 考 虑 的 主 要 因 素 有 ： 清 洁 难 易 程 度 、 上 批 次 产 品 的 毒 性 /活 性 、 其 副 产 物 及 降 解 产文 件 名 称 设 备

14、 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 3 页 共 10 页物 、 下 一 产 品 的 最 大 治 疗 量 、 下 一 产 品 的 批 量 、 溶 解 度 以 及 化 学 相 互 反 应 ， 还 要 评 估 生 产 周 期 的 长度 。 可 以 根 据 相 似 的 情 况 进 行 分 组 ， 相 同 清 洁 方 法 的 设 备 分 析 出 最 差 情 况 ， 并 进 行 清 洁 验 证 。 制 定合 成 区 设 备 的 可 接 受 标 准 可 以 根 据 评 估 结 果 采 取 不 同 的 可 接 受 标 准 。5.1.4 设

15、备 的 评 估 还 应 包 括 取 样 方 法 、 取 样 位 置 及 取 样 数 量 ， 并 最 终 确 定 取 样 计 划 。 设 备 取 样 位置 应 为 有 代 表 性 的 最 难 清 洁 的 部 位 ， 微 生 物 的 取 样 位 置 选 取 设 备 底 部 或 容 易 积 水 的 部 位 ， 关 键 设 备和 复 杂 设 备 化 学 残 留 取 样 和 微 生 物 取 样 位 置 将 以 简 图 或 照 片 的 方 式 进 行 描 述 ， 且 取 样 位 置 至 少 一 个 。5.2 清 洁 规 程 的 评 估清 洁 规 程 是 清 洁 验 证 的 先 决 条 件 ， 验 证 小

16、组 应 对 清 洁 SOP 进 行 评 估 ， 确 定 清 洁 规 程 的 有 效 性 及可 执 行 性 ， 清 洁 规 程 是 否 规 定 了 详 细 的 清 洁 参 数 ， 是 否 清 晰 易 懂 ， 如 果 是 人 工 清 洁 ， 是 否 经 过 了 有效 的 培 训 。5.2.1 清 洁 规 程 中 一 般 分 为 小 清 洁 和 大 清 洁 ， 对 于 阶 段 性 生 产 的 产 品 小 清 洁 通 常 不 需 要 进 行 清洁 ， 对 于 大 清 洁 的 验 证 除 验 证 其 清 洁 效 果 外 ， 还 需 要 对 连 续 生 产 的 批 数 或 者 可 连 续 生 产 的 时

17、间 进 行验 证 。5.2.2 清 洁 规 程 中 应 包 括 脏 滞 留 时 间 （ Dirty Hold Time） 的 规 定 ， 清 洁 验 证 需 要 对 其 进 行 验 证 ，这 需 要 联 系 生 产 部 门 ， 在 生 产 结 束 后 搁 置 一 定 时 间 ， 该 时 间 应 长 于 规 定 的 脏 滞 留 时 间 ， 然 后 按 照 既定 的 清 洁 方 法 进 行 清 洁 ， 最 后 对 其 清 洁 验 证 。5.2.3 清 洁 工 艺 参 数 的 验 证 ， 验 证 批 次 的 清 洁 工 作 应 尽 量 减 少 工 艺 参 数 （ 如 规 定 清 洁 时 间 不 少

18、于5 分 钟 ， 验 证 批 次 应 保 持 清 洁 时 间 最 长 不 超 过 5 分 钟 ）5.2.4 清 洁 规 程 的 评 估 需 要 考 虑 清 洁 人 员 的 培 训 情 况 ， 是 否 所 有 的 清 洁 人 员 进 行 了 有 效 培 训5.3 标 的 物 的 选 择5.3.1 标 的 物 的 选 择 主 要 针 对 化 学 残 留 以 及 清 洁 剂 残 留 ， 如 果 清 洁 过 程 中 用 到 清 洁 剂 ， 则 清 洁 验证 必 须 考 虑 清 洁 剂 的 残 留 影 响 ， 如 果 清 洁 剂 为 水 ， 可 不 进 行 残 留 检 测 ， 通 过 目 视 干 燥 即

19、 可 确 认 。 如果 清 洗 溶 剂 成 分 比 较 复 杂 ， 则 需 要 对 清 洗 剂 成 分 进 行 分 析 ， 并 进 行 残 留 检 测 。5.3.2 对 于 原 料 药 生 产 ， 大 部 分 使 用 生 产 所 用 的 有 机 溶 剂 依 靠 溶 解 能 力 去 除 残 留 物 ， 因 此 不 存 在交 叉 污 染 的 风 险 ， 另 一 方 面 有 机 溶 剂 成 分 单 一 ， 且 有 机 溶 剂 比 水 易 蒸 发 ， 因 此 专 用 车 间 可 以 不 进 行有 机 溶 剂 的 残 留 检 测 ， 如 果 多 功 能 车 间 ， 则 需 要 考 虑 对 其 他 产 品

20、 的 影 响 ， 通 过 评 估 风 险 来 确 定 是 否进 行 残 留 检 测 。5.3.3 如 果 清 洁 溶 解 为 酸 性 或 碱 性 溶 液 ， 可 以 通 过 淋 洗 液 或 擦 拭 法 的 PH 值 来 检 测 ， 因 为 最 终 还需 要 用 水 将 酸 性 或 碱 性 清 洗 剂 冲 洗 干 净 。5.3.4 对 于 制 剂 车 间 或 者 多 功 能 车 间 ， 如 果 清 洁 方 法 一 致 ， 可 以 通 过 选 取 最 差 条 件 进 行 清 洁 验 证 ，即 选 取 最 难 清 洁 的 产 品 作 为 标 的 物 进 行 清 洁 验 证 。 通 过 产 品 分 组

21、 和 评 估 ， 确 定 出 风 险 最 大 的 产 品 ，如 果 最 差 条 件 下 能 达 到 预 定 的 清 洁 效 果 ， 那 么 其 他 情 况 也 能 达 到 预 定 的 清 洁 效 果 。 最 差 条 件 的 选 取应 考 虑 以 下 因 素 ：最 差 条 件 选 取 原 则 :文 件 名 称 设 备 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 4 页 共 10 页 清 洁 难 易 程 度 ， 因 为 物 料 的 粘 性 、 颜 色 等 方 面 不 同 ， 表 现 为 不 同 的 清 洁 难 易 度 ； 溶 解 性 ，

22、残 留 物 在 清 洁 剂 中 的 溶 解 度 大 小 ； 毒 性 ， 以 急 性 毒 性 数 据 （ 大 鼠 口 服 的 半 数 致 死 量 LD50） 表 示 毒 性 的 大 小 来 确 定 。分 值 清 洁 剂 中 溶 解 性 清 洁 难 易 程 度 活 性 /毒 性1分 易 溶 很 容 易 清 洁 低 毒 500mg/kg2分 溶 解 容 易 清 洁 中 毒 50500mg/kg3分 微 溶 较 难 清 洁 高 度 150mg/kg4分 难 溶 很 难 清 洁 剧 毒 1mg/kg对 以 上 3 个 标 准 进 行 打 分 ， 分 值 分 别 1 分 4 分 。 三 个 标 准 的 分

23、 值 相 乘 获 得 的 最 大 数 值 的 产 品 为 “ 最差 条 件 ” 。 但 如 果 发 现 某 一 个 产 品 毒 性 较 高 ， 则 应 通 过 评 估 增 加 该 产 品 作 为 “ 最 差 条 件 ” ， 并 对 其 进 行 残留 检 测 。6 可 接 受 标 准在 清 洁 验 证 验 证 可 接 受 标 准 主 要 包 括 目 视 标 准 、 化 学 残 留 标 准 和 微 生 物 标 准 等 其 他 可 行 的 方 法 。6.1 目 视 可 接 受 标 准设 备 、 容 器 具 等 按 照 清 洁 规 程 规 定 的 方 法 清 洁 结 束 后 目 视 无 残 留 ， 无

24、 异 味 ， 最 终 淋 洗 液 澄 清 。在 可 行 的 情 况 下 用 洁 净 的 白 色 抹 布 或 白 手 套 擦 拭 设 备 表 面 ， 不 得 有 残 留 。 对 与 光 线 不 足 或 者 管 道 等不 易 检 查 的 部 位 需 要 借 助 高 亮 度 手 电 筒 辅 助 检 查 。6.2 化 学 残 留 可 接 受 限 度6.2.1 可 接 受 限 度 的 计 算 方 法清 洁 验 证 方 案 中 需 要 用 不 同 的 方 法 进 行 残 留 可 接 受 限 度 的 计 算 ， 一 般 选 取 最 低 值 作 为 可 接 受 限度 ， 具 体 可 根 据 以 下 五 种 方

25、 法 进 行 ， 这 五 种 方 法 适 用 于 不 同 的 条 件 ， 但 方 法 一 仅 用 于 无 较 高 毒 性 、生 物 活 性 和 致 敏 性 的 专 用 原 料 药 生 产 设 备 。 残 留 限 度 方 法 一 ： 设 备 中 的 总 残 留 限 度 =最 小 批 产 量 0.1%， 来 源 于 ICHQ3 新 原 料 药 中 杂 质 “ 原料 药 中 单 个 未 知 杂 质 的 含 量 限 度 应 不 大 于 0.1%” ， 该 方 法 适 用 于 无 较 高 毒 性 、 生 物 活 性 和 致 敏 性 的原 料 药 ， 且 生 产 设 备 必 须 专 用 。 %1.0 BM

26、ACOB： 原 料 药 的 最 小 批 量 （ mg） 残 留 限 度 方 法 二 ： 10ppm 原 则 ， 即 每 1kg 后 续 产 品 中 允 许 存 在 10mg待 清 洁 产 品 ， 来 源 于 FDA清 洁 验 证 指 南 和 APIC 清 洁 验 证 指 南 ， 适 用 于 换 品 种 产 品 ， 且 无 具 体 毒 性 数 据 及 日 治 疗 量 不 能 确 定的 情 况 ， 对 于 合 成 区 设 备 的 情 况 可 以 根 据 风 险 情 况 选 取 100ppm 或 者 100ppm。BMACO 1010： 每 1kg 后 续 产 品 中 允 许 存 在 的 10mg

27、待 清 洁 产 品 即 10mg/Kg；B： 后 续 产 品 的 总 混 量 （ mg） ；文 件 名 称 设 备 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 5 页 共 10 页 残 留 限 度 方 法 三 ： 基 于 治 疗 量 计 算 允 许 最 大 残 留 量 MACO， 来 源 于 APIC 清 洁 验 证 指 南 ， 适用 于 换 品 种 的 日 治 疗 量 能 确 定 的 情 况 。 MDDBMTDDMACO 1000MTDD： 待 清 洁 产 品 的 最 低 日 治 疗 量 （ mg/天 ） ；B： 后 续 产 品 的

28、 总 混 剂 量 （ mg） ；MDD： 后 续 产 品 的 最 大 日 治 疗 量 （ mg/天 ） ； 残 留 限 度 方 法 四 ： 基 于 半 数 致 死 量 LD50的 可 接 受 标 准 标 准 ， 来 源 于 APIC 清 洁 验 证 指 南 ， 适用 于 无 法 获 取 准 确 的 PDE 的 情 况 。 nextTDDSF MBSNOELMACO 200050 BWLDNOEL NOEL： 无 可 见 影 响 水 平 （ mg/day） ；MBS： 下 个 产 品 的 最 小 批 量 （ mg） ；SF： 安 全 系 数 ， 口 服 制 剂 一 般 选 择 200；TDDne

29、xt： 下 个 产 品 的 日 治 疗 剂 量 （ mg/day） ；LD50： 50%的 动 物 半 数 致 死 量 （ mg/kg） ；BW： 一 般 成 年 人 的 体 重 以 （ 一 般 以 70kg 计 算 ） ；2000： 经 验 常 数 残 留 限 度 方 法 五 ： 基 于 每 天 允 许 暴 露 值 （ PDE） 计 算 ， 来 源 于 EMA 在 共 享 设 施 中 生 产 不 同药 品 用 风 险 辨 识 建 立 健 康 暴 露 限 度 指 南 ， 适 用 于 产 品 PDE 数 据 已 知 的 情 况 。nextTDD MBSPDEMACO PDE： 每 天 允 许 暴

30、 露 值 （ mg/day） ；TDDnext： 下 个 产 品 的 日 治 疗 剂 量 （ mg/day） ；MBS(kg)： 下 个 产 品 的 最 小 批 量 （ mg） ；限 度 计 算 的 应 用 条 件 。6.2.3 擦 拭 限 度对 于 直 接 接 触 产 品 的 设 备 表 面 采 用 擦 拭 法 进 行 直 接 取 样 ， 擦 拭 法 的 限 度 计 算 方 法 为 ： 假 定 残留 物 均 匀 分 布 在 设 备 表 面 ， 并 且 接 触 产 品 的 设 备 面 积 可 以 计 算 ， 通 过 擦 拭 一 定 面 积 的 设 备 表 面 ， 可以 制 定 出 一 定 面

31、积 的 设 备 残 留 值 。 计 算 公 式 如 下 ：文 件 名 称 设 备 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *VS RSMACOL SA A *制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 6 页 共 10 页L： 最 终 检 测 限 度 （ mg/ml） ；MACO： 允 许 的 最 大 残 留 量 （ mg） ；SA： 棉 签 擦 拭 面 积 （ 25cm2或 100cm2；R： 擦 拭 回 收 率 （ 按 70%计 算 ） ；SSA： 设 备 总 内 表 面 积 （ cm2） ；V： 取 样 溶 剂 体 积 （ ml） 。6.2.4 淋 洗 限 度 Rins

32、e Limit对 于 一 些 设 备 不 能 用 擦 拭 法 取 样 的 ， 需 要 通 过 检 测 淋 洗 液 来 确 定 残 留 水 平 ， 淋 洗 法 的 限 度 计 算你 方 法 为 ： 首 先 根 据 擦 拭 法 限 度 计 算 原 则 ， 计 算 出 待 淋 洗 设 备 面 积 的 残 留 量 ， 然 后 通 过 检 测 最 后 一次 淋 洗 液 的 残 留 值 ， 也 可 以 清 洁 完 毕 后 ， 用 一 定 量 的 取 样 溶 剂 淋 洗 一 定 量 的 设 备 面 积 ， 然 后 检 测 淋洗 液 的 残 留 值 。 计 算 公 式 如 下 ：MACO： 允 许 的 最 大

33、 残 留 量 ；SB： 淋 洗 面 积 ；SSA： 设 备 总 内 表 面 积 ；V： 淋 洗 液 体 积 。6.3 微 生 物 残 留 可 接 受 限 度微 生 物 可 接 受 标 准 ： 50CFU/25cm2或 者 200CFU/100cm2， 将 取 样 后 的 棉 签 放 于 无 菌 生 理 盐 水20ml 中 ， 取 洗 涤 水 进 行 微 生 物 限 度 检 查 。 用 琼 脂 培 养 基 倒 入 培 养 皿 中 。 取 棉 签 洗 涤 水 0.1ml 均 匀 的涂 布 在 培 养 基 上 ， 各 接 种 10 个 培 养 基 ， 3037 培 养 7 天 ， 观 察 菌 落 数

34、 。7 取 样 方 法7.1 淋 洗 液 法设 备 清 洁 后 的 残 留 量 也 可 以 采 用 淋 洗 样 来 检 测 。 在 设 备 确 认 时 ， 应 该 识 别 出 设 备 中 所 有 可 以 被淋 洗 溶 剂 淋 到 的 部 件 。 在 最 后 清 洁 （ 最 后 淋 洗 ） 结 束 后 ， 设 备 状 态 应 评 估 为 “ 清 洁 ” 方 可 取 样 。 有时 ， 需 要 对 烘 干 设 备 以 便 进 行 适 当 的 评 估 。 之 后 ， 对 设 备 进 行 淋 洗 ， 取 样 （ 淋 洗 样 ） 。 应 制 订 书 面程 序 描 述 淋 洗 和 取 样 操 作 ， 以 保

35、 证 其 可 重 复 性 和 可 比 较 性 （ 重 复 次 数 、 温 度 、 体 积 等 ） 。 在 清 洁 验证 时 应 对 淋 洗 用 溶 剂 作 出 选 择 ， 选 择 时 应 考 虑 污 染 物 的 溶 解 度 ， 以 及 淋 洗 用 溶 剂 与 污 染 物 之 间 的 反应 活 性 （ 皂 化 反 应 、 水 解 反 应 等 ） ， 淋 洗 方 法 要 进 行 验 证 。取 清 洗 过 程 中 最 终 洗 出 液 作 为 被 检 样 品 的 方 法 ， 原 料 药 生 产 过 程 中 使 用 大 量 的 储 罐 、 搅 拌 釜 等不 易 进 入 内 部 进 行 取 样 的 设 备

36、 的 内 部 残 留 物 的 测 试 。 具 体 方 法 为 ： 取 一 定 量 的 淋 洗 液 依 次 通 过 需 要取 样 检 测 的 设 备 ， 并 在 设 备 内 停 留 或 搅 拌 一 定 时 间 ， 如 果 淋 洗 液 不 足 以 淋 洗 到 整 个 设 备 内 壁 ， 则 需文 件 名 称 设 备 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *VS SMACOLSA B*制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 7 页 共 10 页文 件 名 称 设 备 容 器 具 清 洁 验 证 管 理 规 程 文 件 编 号 *要 预 留 一 部 分 淋 洗 液 或 者 从

37、反 应 釜 底 阀 接 部 分 淋 洗 液 对 其 进 行 泼 洗 ， 以 保 证 淋 洗 液 能 淋 洗 到 整 个 设备 内 壁 ， 在 最 后 设 备 出 料 口 收 集 最 终 淋 洗 液 。7.2 棉 签 擦 拭 法用 取 样 溶 剂 浸 润 棉 签 ， 然 后 擦 拭 指 定 的 区 域 面 积 （ 5cm5cm 或 者 10cm10cm)， 适 用 于 各 种 易于 进 入 内 部 进 行 擦 拭 取 样 的 设 备 内 表 面 化 学 及 微 生 物 的 残 留 测 试 ， 取 样 部 位 必 须 选 择 机 械 设 备 的 边角 ， 即 难 以 清 洗 的 作 为 清 洗 验

38、 证 的 关 键 点 ， 取 样 结 束 后 用 纯 化 水 将 取 样 位 置 擦 拭 干 净 ， 并 晾 干 。 将具 体 操 作 见 下 图 ： 擦 拭 法 取 样 示 意 图7.3 回 收 率 试 验棉 签 擦 拭 法 应 作 取 样 回 收 率 ： 配 制 标 准 溶 液 喷 洒 在 需 要 验 证 的 设 备 材 质 相 同 或 相 似 的 平 板 上 ，晾 干 或 用 吹 风 机 吹 干 后 用 棉 签 浸 润 取 样 溶 剂 按 照 7.2 中 方 法 进 行 擦 拭 取 样 ， 然 后 用 经 验 证 过 的 检 测方 法 测 定 溶 液 浓 度 ， 测 定 溶 液 浓 度

39、与 标 准 液 浓 度 的 比 值 即 为 取 样 回 收 率 ， 也 可 以 通 过 计 算 测 定 溶 液与 标 准 溶 液 的 吸 光 度 或 者 峰 面 积 等 方 法 来 计 算 取 样 回 收 率 ， 擦 拭 回 收 率 应 不 小 于 70%， 且 RSD 不大 于 15%则 可 用 于 清 洁 验 证 中 取 样 ， 如 果 达 不 到 以 上 条 件 则 需 要 改 变 取 样 方 法 。7.4 微 生 物 取 样 方 法微 生 物 取 样 方 法 使 用 棉 签 擦 拭 法 ， 方 法 同 7.2， 不 同 之 处 在 于 棉 签 需 要 灭 菌 处 理 ， 棉 签 需 要

40、 用 灭菌 的 生 理 盐 水 浸 润 ， 微 生 物 取 样 应 在 化 学 残 留 取 样 之 前 进 行 ， 微 生 物 取 样 位 置 应 在 不 易 干 燥 ， 容 易积 水 的 位 置 进 行 。8 检 测 方 法 及 验 证8.1 化 学 残 留 检 测 方 法确 定 完 标 的 物 后 ， 就 需 要 选 择 合 适 的 检 测 方 法 来 对 清 洁 后 的 残 留 物 进 行 定 量 分 析 ， 检 测 方 法 一般 分 为 专 属 性 方 法 （ 如 HPLC， GC， UV， TLC 等 ） 和 非 专 属 性 方 法 （ 如 TOC， 电 导 率 ， pH 等 ） ，

41、无 论 选 择 哪 种 方 法 ， 均 需 要 通 过 评 估 选 择 合 适 的 检 测 方 法 。8.1.1 色 谱 法 （ 如 HPLC， GC， TLC 等 ） 作 为 专 属 性 检 测 方 法 一 般 用 于 活 性 成 分 （ API） 的 检 测 ，该 方 法 一 般 不 需 要 进 行 开 发 ， 因 为 多 数 API 的 含 量 检 测 使 用 的 是 色 谱 法 ， 但 在 使 用 前 需 要 对 其 检 测限 、 定 量 限 、 线 性 范 围 等 进 行 确 认 ， 如 果 活 性 成 分 易 降 解 ， 则 该 方 法 不 适 宜 作 为 检 测 方 法 ， 除

42、非 该方 法 也 能 将 降 解 物 分 离 检 测 出 来 。8.1.2 光 谱 法 （ 如 UV 等 ） ， 紫 外 /可 见 分 光 光 度 法 是 通 过 在 特 定 波 长 下 测 定 残 留 物 溶 液 的 透 过 率*制 药 有 限 公 司 GMP文 件_第 8 页 共 10 页/吸 收 值 来 进 行 测 定 的 ， 对 于 不 易 降 解 的 API 的 生 产 残 留 可 以 使 用 。8.1.3TOC 法 可 以 用 于 含 有 大 量 有 机 碳 的 残 留 物 的 检 测 ， 目 标 残 留 物 必 须 具 有 足 够 的 水 溶 性 。 在生 产 过 程 中 ， 如

43、 果 目 标 残 留 物 （ 例 如 活 性 成 分 ） 在 清 洁 过 程 中 会 发 生 降 解 ， 则 TOC 法 是 常 用 的 方 法 。TOC 方 法 也 可 作 为 日 常 的 检 测 方 法 。8.1.4 电 导 率 测 定 是 通 过 测 定 水 溶 液 样 品 中 解 离 的 离 子 物 质 来 完 成 的 。 为 了 将 电 导 率 读 数 与 清 洁剂 的 浓 度 相 关 联 ， 应 建 立 特 定 温 度 下 的 稀 释 曲 线 （ 电 导 率 对 浓 度 ） ， 这 可 以 通 过 测 定 特 定 温 度 下 接近 可 接 受 标 准 的 不 同 稀 释 浓 度 的

44、 电 导 率 完 成 。8.1.5pH 的 检 测 一 般 用 于 碱 性 或 酸 性 清 洁 剂 的 残 留 检 测 ， 通 过 检 测 最 终 的 淋 洗 液 的 pH， 来 确 认酸 性 或 碱 性 清 洗 剂 的 残 留 。8.2 目 视 检 测包 括 视 觉 和 嗅 觉 的 检 查 ， 是 一 种 非 专 属 性 方 法 适 用 于 清 洁 验 证 及 日 常 清 洁 效 果 的 确 认 ， 目 视 检测 的 主 要 关 注 残 留 物 、 异 味 、 异 物 和 水 ， 如 果 发 现 目 视 检 测 不 合 格 就 表 明 清 洁 的 失 败 ， 目 视 检 测 应注 意 两 方

45、 面 ， 一 是 目 视 检 测 的 人 需 要 经 过 培 训 ， 确 认 其 资 质 ； 二 是 目 视 检 测 应 提 供 足 够 的 环 境 ， 如光 线 、 设 备 拆 卸 等 ， 必 要 时 使 用 高 亮 度 手 提 灯 作 为 辅 助 工 具 进 行 检 查 。8.3 微 生 物 检 测 方 法生 产 结 束 后 的 残 留 的 污 染 有 很 大 一 部 分 是 来 源 于 微 生 物 污 染 ， 而 且 尤 其 是 在 清 洁 后 水 分 的 残 留容 易 滋 生 微 生 物 ， 因 此 清 洁 后 需 要 对 设 备 进 行 消 毒 ， 并 通 过 微 生 物 取 样 检

46、 测 来 确 定 微 生 物 的 污 染 水平 ， 一 般 采 用 擦 拭 法 作 为 微 生 物 取 样 方 法 ， 将 取 样 后 的 棉 签 放 于 无 菌 生 理 盐 水 20ml 中 ， 取 洗 涤 水进 行 微 生 物 限 度 检 查 。 用 琼 脂 培 养 基 倒 入 培 养 皿 中 。 取 棉 签 洗 涤 水 0.1ml 均 匀 的 涂 布 在 培 养 基 上 ，各 接 种 10 个 培 养 基 ， 3037 培 养 7 天 ， 观 察 菌 落 数 。如 果 产 品 检 测 包 括 内 毒 素 的 检 测 ， 则 清 洁 验 证 需 要 增 加 内 毒 素 的 检 测 。8.4 检 测 方 法 的 验 证分 析 方 法 在 使 用 前 应 进 行 验 证 ， 通 常 方 法 验 证 应 按 照 ICH Q2 或 者 参 照 化 验 室 分 析 方 法 验 证及 确 认 管 理 规 程 YZGL-006 进 行 ， 包 括 准 确 性 、 精 密 度 、 专 属 性 、 线 性 和 范 围 ， 以 及 定 量 限 （ LOQ）/检 测 限 （ LOD） 。 LOD/LOQ 必 须 低 于 样 品 的 可 接 受 限 度 ， 而 且 最 好 是 远 低 于 可 接 受 限 度 ， 以 确 保清 洁 程 序 的 耐 用 性 。 如 果 取 样 和 检 测 时