1、第17卷第3期2007年6月总77期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryV0117 No3 P160Jun2007 Sum 77文章编号：100501082007)030160一03氟苯尼考的合成工艺研究吴春丽1，一，王胜强2，丁书超3，张桥1(1郑州大学药学院，河南郑州450052；2郑州大学新药研发中心，河南郑州450052；3郑州华伦生物技术有限公司，河南郑州450001)摘要：目的研究氟苯尼考的合成工艺。方法以(1R，2R)一3-羟基一2一氨基一34一(甲砜基)苯基一丙酸乙酯为原料，经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最
2、后得到氟苯尼考。结果与结论该合成路线简单，原料易得，目标化合物的总收率为78。关键词：工艺研究；氟苯尼考；N，N一二乙基一(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)一胺中图分类号：R914 文献标志码：AImproved synthesis of florfenicolWU Chunlil一，WANG Shengqian92，DING Shucha03，ZHANG Qia01(1Pharmaceutical College of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；2Pharmaceutical College of Zhengzhou Unive
3、rsity，New Drug Researchdevelopment Centre，Zhengzhou 450052，China；3Zhengzhou Heallen Bio-tech CoLtd，Zhengzhou 450001，China)Abstract：Aim To improve a synthetic route of florfenic01Methods The target compound was synthesizedby using(1R，2R)一3一hydroxy一2一amino-3一4一(methylsulfonyl)一phenyl一ethyl propionate
4、as starting material，via a five steps process including reduction，protection，fluorination，hydrolyzation，dichloroacetylationResults and conclusion The starting materials in the synthetic route are easily available and the total yield iS78The synthetic procedure of intermediates 36 were improvedKey wo
5、rds：process research；florfenicol；FPA氟苯尼考(florfenicol，1)化学名为D一(+)一苏式一1一对甲砜基苯基一2一二氯乙酰氨基一3一氟丙醇，是由美国Scheringplough公司研制的可用于治疗畜禽细菌性疾病、伤寒、副伤寒、呼吸道感染的动物专用广谱抗菌药物1。目前，国内外市场的需求越来越大，因此，合成优质价廉的氟苯尼考具有实际意义。文献报道的氟苯尼考的合成路线主要有8种1_8。有的合成路线反应步骤较多、操作繁琐、成本较高，不适合工业化生产；有的合成路线中间体收率较低，或是有难分离的对映体生成。鉴于此，作者采用国产价格低廉的(1R，2R)3一羟基一2
6、一氨基一3一4(甲砜基)苯基一丙酸乙酯为原料，经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考，该合成路线未见文献报道，工艺优化后的总收率可达78(文献收率为70)。1合成路线的选择在综合文献28的基础上，作者以(1R，2R)一3一羟基2一氨基一3一4一(甲砜基)苯基一丙酸乙酯(2)为起始原料，设计了一条通过还原【9 J、保护、氟化、水解、酰化5步反应合成氟苯尼考的合成路线。并对原有工艺路线进行了改进：反应中选择稳定、易合成的N，N一二乙基一(1，1，2，3，3，3一六氟丙基)一胺(FPA，Ishikawa reagent)作氟化试剂，参照文献10的方法自行制备；还原剂选用硼氢化
7、钾代替硼氢化钠，还原与保护反应采用“一收稿日期：20061108作者简介：吴春N(1970一)，女(汉族)，河南睢县人，讲师，硕士，从事药物合成的工艺研究，Tel：013938519206，Email：wcllaoshiyahootomcn。万方数据第3期 吴春丽等：氟苯尼考的合成工艺研究 161锅煮”的方法，得到了满意的收率；水解后，先过滤出苯甲酸，然后，直接蒸出体系中的水和酸，并且对酸进行回收利用。该合成路线具有操作简便、节省原料、降低成本的特点，更适合工业化生产。目标化合物的总收率为78。合成路线见图1。叫380H2，；骂CH30HCOOC H 叫3802国。HCH：SO，E弋。夕上、“
8、uH 西yc印” 3FPACH2C12CH3S5马佣3802胀F盟l+ Jl，J 2。i0H6CHCbC00MeEt3N，MeOHFigure 1 The synthetic route of florfenicol2 实验部分数字显示熔点仪为WC一1型(上海物理光学仪器厂)。旋转蒸发器为RE一52AA型(上海亚荣生化仪器厂)。IR光谱仪为Nicolet IR 200型。超导核磁共振仪为DPX一400型(瑞典Bruker公司)。自动旋光仪为WZZ一2A型(上海物理光学仪器厂)。所用试剂均为工业品。21(1R，2R)2氨基1_4(甲砜基)苯基1，3丙二醇(3)的制备在干燥的3 000 mL三颈瓶
9、中，加入化合物2200 g(067 m01)、甲醇2 000 mL，加热搅拌。待化合物2全部溶解后，缓慢分批加入硼氢化钾49 g(O92 t001)，加热回流05 h，TLC跟踪检测(展开剂为氯仿一丙酮一甲苯，体积比为2：3：1)至化合物2反应完全。反应结束后，冷却至40以下，蒸出甲醇，得淡黄色黏稠液体，真空干燥，得浅黄色固体(3)。红外光谱图证实在1730 cm_1左右的C=O吸收峰明显消失。产物不经纯化直接进行下一步反应。22 (4R，5R)2苯基4-4(甲砜基)苯基2嗯唑啉5甲醇(4)的制备在干燥的1 000 mL三颈瓶中，依次加入丙三醇330 mL、无水碳酸钾150 g(109 m01
10、)、化合物3 170 g(O69 t001)，搅拌升温至115左右，滴加苯甲腈160 mE(132 m01)，滴加完毕，温度控制在115左右，保温反应18 h，TLC检测(展开剂为氯仿一丙酮一甲苯，体积比为2：1：1)至反应完全。冷却至室温，加入适量的水稀释，过滤，用少量水洗涤，干燥，得白色晶体(4)217 g，收率94，mpCH3S024HK跫三P1ziOH1206209(文献8：收率93，mp 207209)。1HNMR(400 MHz，DMSOd6)8：321(S，3H)、357370(ITI，1H)、370382(1TI，1H)、4。05420(1TI，1H)、514(t，1H，J=6
11、0 Hz)、567(d，1H，J=60 Hz)、742760(1TI，5H)、799(d，4H，J=90 Hz)。23 (4S，5R)2苯基4(氟甲基)54(甲砜基)苯基2唔唑啉(5)的制备在干燥的250 mL的三颈瓶中，依次加入8 g(002 m01)化合物4、100 mL二氯甲烷，在室温、N：保护的条件下滴加10 mL(26 mm01)氟化试剂FPA E10，约30 rain滴完。搅匀后转入高压反应釜中，升温至100，压力大约在0304 MPa，保温反应2 h，TLC(展开剂为氯仿一丙酮甲苯，体积比为2：2：1)检测至反应终点。冷却至室温，取出反应液，用001 toolLo氢氧化钠溶液洗两
12、次，蒸干有机层，冷却得淡黄色固体(5)76 g，收率95，mp 117119(文献8：收率95，mp1161180C)。红外光谱图显示出CF键的吸收峰1406 crn一10 1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)8：322(s，3H)、430450(m，1H)、470490(m，2H)、580(d，1H，J=60 Hz)、740770(m，5H)、801(d，4H，J=90 Hz)。化合物5可以不经纯化直接进行下一步反应。24(1R，28)1-4(甲砜基)苯基2氨基3氟1丙醇(6)的制备在250 mL的三颈瓶中，加入20 g(60 mm01)化合物5、6 molL_1盐酸100 mL，
13、加热至100105 oC，水解10 h，TLC检测(展开剂为氯仿一乙酸乙酯甲醇，体积比为2：1：02)至化合物5反应完万方数据162 中国药物化学杂志 第17卷全。冷却至室温，过滤出副产物苯甲酸，直接蒸出体系中的水和酸，得到淡黄色固体(6)155 g，收率95，mp 112-114(文献3：收率89，mp 111113)。1HNMR(400 MHz，DMSOd6)8：158(br S，2H)、290320(m，1H)、323(s，3H)、41045 0(m，2H)、471(d，1H，J=60比)、568(br S，1H)、760(d，2H，J=90 Hz)、787(d，2H，J=90 Hz)。
14、25氟苯尼考(1)的合成在100 mL的三颈瓶中，加入5 g(19 mm01)化合物6、二氯乙酸甲酯141 g(0。1 t001)、甲醇50 mL及三乙胺4 mL(2 mmol，催化剂)，室温搅拌18 h，TLC检测(展开剂为氯仿一甲醇一乙酸乙酯一水，体积比为15：6：15：1)至化合物6反应完全。蒸干甲醇，加入少量丙酮和水溶解，放置，析出结晶，过滤，干燥得氟苯尼考62 g，收率92(文献3：收率90)。HPLC法测得含量985。a智=+173。(c=50，DMF)；文献8：a哿=+17，9。(C=50，DMF)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)艿：318(S，3H)、430450
15、(m，2H)、461478(m，1H)、506(m，1H)、620(d，1H，J=90 Hz)、651(S，1H)、763(d，2H，J=90 Hz)、789(d，2H，J=90 Hz)、863(d，1H，J=90 Hz)。 3结果与讨论在化合物2的还原过程中，以硼氢化钾代替硼氢化钠作还原剂，以甲醇为溶剂，在加热条件下完成了化合物2的还原。另外，加硼氢化钾时，体系的温度不要太高。硼酸盐可不经分离，商接进行环合反应，作者推测未处理的硼酸盐可能具有催化下一步环合反应的作用，进一步的研究仍在进行中。由于氟化位置具有选择性，必须先对化合物3的1位羟基和2位氨基进行保护。常用的保护试剂有二氯乙腈、苯甲腈
16、、苯甲醛。从收率的角度考虑用苯甲腈进行保护选择性更强，几乎没有副产物生成。还原和保护这两步反应可以用“一锅煮”的方法完成，更有利于工业化生产。选择较为温和的m气为氟化试剂，在lOO左右就可以完成氟化过程，该过程需要在高压的条件下进行。实验中所用氟化试剂FPA是在冰水浴条件下自制的。在制备过程中，六氟丙烯的充气速度也很关键，反应中有针状结晶形成，当达到理论量后，针状晶体溶解。反应中应通过质量变化判断反应终点。实验结果表明自制氟化剂相对安全有效，氟化反应收率很高(95)。在水解反应过程中，必须严格控制反应温度。可以适当减少盐酸的用量，但不能降低盐酸的浓度。水解后，先过滤出苯甲酸副产物，直接蒸干溶剂
17、，冷却，析出结晶，即得到目标物。本工艺改进了文献3，8报道的先中和后萃取的复杂工艺，降低了成本，简化了工艺，收率大大提高。此反应总收率为78，成本远远低于目前的市场价格，有一定的使用价值。参考文献：1 NAGABHUSHAN T L1-Aryl一2acylamido-3一fluoro-1-propanolsmethods for their use aS antibacterial agents and compositions useful therefore：US，4235892P198011252彭志宏，曹继红，李星催化不对称合成氟苯尼考研究J河南科学，2005，23(1)：29313陈
18、树红，程万成，李娟娟，等氟甲砜霉素的合成J山西化工，2001，21(4)：15174张静，翁玲玲R一酰基一L一丝氨酸衍生物和S一酰基一L一半胱氨酸衍生物的合成研究J中国药物化学杂志，2003，13(2)：93955 GIORDANO C，CAVICCHIOLI S，LEVI S，et a1Direct conversion of(IS，2S)-2一amino-1一(4一methylthio)phenyI一1，3-propanediol into its enantiomer for efficient synthesis of thiamphenicol andflorfenicolJJ Or
19、g Chem，1991，56(21)：611461186 PIERFRANCESC0 B，MARCELL0 C，TAIzO O，eta1Synthesis and biological activity of 9一fluoroalkyl BaminoalcohogJJFluorChem，1999。97(12)27497 WU Guangzhong，SCHUMACHER D P，TORMOSW，et a1An improved industrial synthesis of floKenicol plus an enantioselective total synthesis of thiamp
20、henicol and flodeNeolJJ Org Chem，1997，62(9)：299629988SCHUMACHER D P，CLARK J E，MURPHY B L，et a1An efficient synthesis of florfemcolJJ OrgChem，1990，55(18)：529152949刘茜毓，李之俊硼氢化钠还原酯实验的探讨J山东轻工业学院学报，1996。10(9)：310TAKAl3KA A，IWAKIRI H，ISHIKAWA N，et a1Reaction products as fluorinating agentsJBullChem Soc Jpn
21、，1979，52(11)：33773380万方数据氟苯尼考的合成工艺研究作者： 吴春丽， 王胜强， 丁书超， 张桥， WU Chun-li， WANG Sheng-qiang， DING Shu-chao， ZHANG Qiao作者单位： 吴春丽,WU Chun-li(郑州大学,药学院,河南,郑州,450052;郑州大学,新药研发中心,河南,郑州,450052)， 王胜强,WANG Sheng-qiang(郑州大学,新药研发中心,河南,郑州,450052)，丁书超,DING Shu-chao(郑州华伦生物技术有限公司,河南,郑州,450001)， 张桥,ZHANGQiao(郑州大学,药学院,河
22、南,郑州,450052)刊名： 中国药物化学杂志英文刊名： CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY年，卷(期)： 2007，17(3)被引用次数： 0次参考文献(10条)1.NAGABHUSHAN T L 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro1-propanols,methods for their use as antibacterialagents and compositions useful therefore 19802.彭志宏.曹继红.李星 催化不对称合成氟苯尼考研究期刊论文-河南科学 2005(01)3.陈树红.程万成.李娟
23、娟 氟甲砜霉素的合成期刊论文-山西化工 2001(04)4.张静.翁玲玲 R-酰基-L-丝氨酸衍生物和S-酰基-L-半胱氨酸衍生物的合成研究期刊论文-中国药物化学杂志2003(02)5.GIORDANO C.CAVICCHIOLI S.LEVI S Direct conversion of (1S,2S)-2-amino-1- 1991(21)6.PIERFRANCESCO B.MARCELLO C.TAIZO O Synthesis and biological activity of -fluoroalkyl -aminoalcohols 1999(1-2)7.WU Guang-zhong
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