1、血液科病例讨论,LOGO,2,病例摘要,患者女性，30岁，因“咽痛4天”入院。患者4天前无明显诱因下出现咽痛、乏力、低热，体温最高37.8度，伴咳嗽，咽部清水样分泌物增多，伴恶心、纳差，无头晕、无鼻塞流涕等不适，遂至宝中心就诊，查血常规：红细胞2.85*1012/L,血红蛋白88g/L,白细胞 1.8*109/L,血小板13*109/L,今为进一步诊治，门诊拟“全血细胞减少”收治入院。（2012-4-27）,3,既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。否认结核、肝炎等传染病史，否认食物、药物过敏史，否认手术、外伤、输血史。个人史：否认吸烟饮酒史。月经史：目前已停经2月，妊娠8+周。婚育史
2、：已婚已育，家人体健。家族史：否认特殊家族遗传病史。,4,体格检查,神清，气平，精神可，查体配合，全身皮肤未见出血点，巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，颈软，气管居中，双侧扁桃体度肿大，两肺呼吸音粗，未及明显干湿罗音，心脏浊音界无扩大，HR 92次/分，律齐，各瓣膜未闻及杂音，全腹软，无压痛、反跳痛及肌卫，肝肋下1cm可及，脾肋下未及，双下肢无浮肿。,5,辅助检查,血常规：红细胞2.92*1012/L,血红蛋白79g/L,白细胞 1.73*109/L,血小板11*109/L,CRP44mg/L凝血功能：PT 13S,APTT 38.3S,TT 13.4S,FIB 2.94g/L,D2 35.2u
3、g/L,FDP 158.2ug/ml,3P弱阳性绒毛膜促性腺素 71109mIU/ul,6,骨穿,7,初步诊断,急性早幼粒细胞白血病（M3型）诊断依据青年女性，急性起病症状：乏力、低热、纳差体征：肝区轻度肿大血象+凝血：凝血功能偏低，全血细胞减少骨穿检查：早幼粒细胞30%（确诊）,8,提出问题：,还需完善哪些检查？与哪些疾病相鉴别？如何选择治疗方案？治疗存在哪些风险？,9,急性早幼粒细胞白血病（M3型）,急性早幼粒细胞白血病是以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为FAB分型的M3型。起病多急骤，迅速恶化，出血倾向明显，易发生弥漫性血管内凝血。外周血白细胞数常不增高，骨髓中早幼粒细胞30%。这类白
4、血病可通过诱导白血病细胞成熟分化或凋亡使之缓解。,10,临床表现,1、贫血 常常为白血病的首发症状，主要表现为脸色苍白，自觉虚弱乏力、多汗。2、发热 半数以上的患者以发热为早期表现，可为38度以下的低热，或39度甚至40度以上的高热。多数为反复不规则的发热3、出血 白血病以出血为早期表现者近40%，出血可发生在全身各个部位，常见于皮肤不明原因的瘀斑，口腔、鼻腔、牙龈出血，月经过多等。M3最为常见，发生率高达7294，明显多于其他类型AL，发病早期或化疗早期极易合并DIC或内出血而死亡。,11,4、原因不明无痛性肿大（）浅表淋巴结的肿大，以颌下、颈部、锁骨上、腋下及腹股沟处多见，往往没有明显疼痛
5、。（）一侧性睾丸无痛性肿大。（）部分患者感到右上腹肝区、左上腹脾区不适和疼痛。体检可发现肝脾肿大。胸骨下端可有压痛。5、可有头痛、恶心、呕吐、偏瘫、意识丧失等神经系统症状是白血病对脑细胞和脑膜浸润的缘故。,12,主要实验室检查,骨髓象：增生极度或明显活跃，很少见增生低下，分类中可见清一色颗粒异常（化疗时释放促凝物质导致出血原因之一）的早幼粒细胞，占有核细胞的3090以上，过氧化酶、苏丹黑、非特异性酯酶染色（）染色体检查：9095%的病例有17号染色体长臂缺失，移位至15号染色体。改移位使15号染色体的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的维甲酸受体基因（RAR）形成PMLRAR融和基因（
6、它是M3发病及应用全反式维甲酸治疗有效的分子基础）DIC的实验室诊断结果阳性率高。即：活化部分凝血活酶时间APTT，凝血酶原时间PT，纤维蛋白原，硫酸鱼精蛋白试验3P（），纤维蛋白原降解产物FDP，优质蛋白融解时间缩短导致出血甚至DIC,13,M3a：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。,14,M3b：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小，而密集分布。,15,鉴别诊断,1.骨髓增生异常综合征 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。2.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细
7、胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，多可自愈。3.急性粒细胞缺乏症恢复期 在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。,16,治疗（参照指南）,诱导缓解治疗：缓解后治疗：复发及难治APL治疗：对症支持治疗：,17,诱导缓解治疗,1.能耐受以蒽环类为基础化疗的患者，根据诱导前外周血WBC进行危险分层治疗。低中危组（诱导前
8、外周血WBC10*109/L)全反式维甲酸(ATRA)+去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)+三氧化二砷(ATO)ATRA+IDA或DNR高危组(诱导前外周血WBC10*109/L)ATRA+ATO+IDA或DNRATRA+IDAATRA+DNR阿糖胞苷(AraC),18,2.不能耐受以蒽环类为基础化疗的患者,予ATRA+ATO治疗。(1)药物使用剂量(根据患者具体情况适当调整):ATRA 20mgm2d口服至血液学完全缓解（CR）；ATO 0.16mgkgd静脉滴注至血液学CR；IDA 812mgm2d静脉注射，第2、4、6或第8天；DNR 4590mgm2d静脉注射，第2、4、6或
9、第8天；Ara-C 150mgm2d静脉注射，第1-7天。（2）化疗起始时间，低危组患者可于ATRA诱导治疗72h后开始，高危组患者可考虑与ATRA诱导治疗同时进行。,19,诱导阶段评估,ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此,骨髓评价一般在第4-6周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常。分子学缓解一般在巩固2个疗程后判断。,20,初始诱导失败患者的治疗,1.ATRA+蒽环类药物诱导失败者:(1)ATO再诱导;(2)异基因造血干细胞移植。2.ATRA+砷剂+蒽环类药物诱导失败者(1)临床研究;(2)异基因造血干细胞移植。,21,
10、APL CR后的巩固治疗,巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解1.ATRA+葸环类药物达CR者：（1）低/中危组：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR4590mgm2d*3天，共2个疗程。（2）高危组：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR 4590mgm2d*3天+Ara-C150mgm2d*7天，共2个疗程；ATRA+HHT 4mgm2d*3天+Ara-C 1g/m2,每12h次,共3天，1个疗程。以上每个疗程中ATRA用法为20mgm2d口服14天。,22,2.不能耐受化疗以ATRA+砷剂达CR者：予ATRA+ATO巩固治疗6个疗程。巩同治疗结束后采用定性或定量PCR方法检测患者
11、骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RARa），以证实是否达到分子水平缓解。融合基因阴性者进入维持治疗阶段；融合基因转阳性者，4周内复查，阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。,23,APL CR后的维持治疗,维持治疗建议依据危险度分层进行。1.低/中危组:ATRA 20mgm2d*14天，间歇14天（第1个月）；ATO 0.16mgkgd*14天，间歇14后同等剂量14天（第2-3个月）；完成5个循环周期。2.高危组：ATRA 20mgm2d*14天，间歇14天（第1个月）；ATO 0.16mgkgd*14天，间歇14后同等剂量14天（第2-3个月）；甲氨蝶呤（MTX）15mgm2，每
12、周1次，共4次，或者6-巯基嘌呤（6-MP）50mgm2d共2-4周（第3个月）。完成5个循环周期。2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因。融合基因持续阴性者，继续维持治疗；融合基因转阳性者，4周内复查；复查结果阴性者，继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。,24,治疗后患者随访,完成维持治疗后患者第1年建议每3-6个月进行融合基因检测,第2年及以后检测间隔可渐变为6-12个月。融合基因持续阴性者继续观察;融合基因转阳性者,4周内复查阴性者进入维持治疗阶段,复查阳性者按复发处理。对于长期生存患者随访中应关注治疗药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性反应,包括心脏毒性和第二肿瘤等。,2
13、5,复发及难治APL治疗,一般采用砷剂ATRA进行再诱导治疗。1.达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基冈阴性者行自体造血干细胞移植或砷剂巩固治疗（不适合移植者）6个疗程。融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，以预防中枢神经系统的侵犯。 2.再诱导未缓解者可加入临床研究，或行异基因造血干细胞移植,26,对症支持治疗,1.临床凝血功能障碍和明显出血：输注血小板维持PLT（30-50）*109/L,输注冷沉淀、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持FG1500mg/L、PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。2.对高白细胞的AP
14、L患者，一般不推荐白细胞分离术。3.APL分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常在初诊或复发时，与WBC10*109/L,并持续增长相关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次，大于2周），直至低氧血症解除。,27,4.亚砷酸不良反应的监测：治疗前心电图检查（评估有无QT间期延长），血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐；治疗期间维持血钾离子浓度4mmol/L,维持血镁离子浓度18mg/L,重新评估患者绝对QT间期500ms.5.诱导治疗期间,除非粒细胞缺乏患者感染,一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。6
15、.中枢神经系统白血病（CNSL）的预防：诊断时为低/中危组患者,应进行3次预防性鞘内治疗,诊断时为高危组或复发患者,因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内注射。,28,小结,ATRA诱导分化早幼粒细胞白血 病 中幼晚幼成熟白 细胞发展 三个阶段 凋亡有目的、有程序的 As2O3 让早幼粒细胞白血病细 双向调节 胞死亡 诱导分化同ATRA HA或DA方案小剂量化疗直接杀伤或破坏 早幼粒细胞白血病,29,预后,经过以上三个阶段的治疗使M3的有效率提高达95，CR率达92。所以我们有理由说M3是急性白血病中疗效最好、前途最光明的一种，也是急性白血病中唯一可能治愈的一种。,30,后续情况,该患者经骨髓穿刺、融合基因筛查及染色体分型检查后确诊为M3，立即予ATRA+ATO*28天，输血、输血小板等对症，出院复查骨髓提示CR，并予出院后2周行流产手术。12-6-14 DA方案：柔红霉素 40mg*2天+Ara-C 100mg*5天12-8-17 亚砷酸 10mg*14天,骨穿：CR12-9-13 亚砷酸 10mg*14天，骨穿：CR12-12-15 EA方案：依托泊苷 100mg*4天+Ara-C 100mg*5天，骨穿：CR13-1-16 亚砷酸 10mg*14天,骨穿：CR,谢谢,
