1、World Chin J Digestol 2003 November;11(11):1773-1776世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R2003 年版权归世界胃肠病学杂志社P.O.Box 2345 Beijing 100023, ChinaFax: +86-10-85381893Email: 文献综述 REVIEW Peutz-Jeghers 综合征赵喜荣 , 康连春 , 吕有勇赵喜荣 , 康连春 , 中国人民解放军第 264 医院 山西省太原市 030001吕有勇 , 北京大学临床肿瘤学院北京市肿瘤研究所 北京市 100034国家自然基金资助课题
2、, No. 39970816项目负责人 : 康连春 , 030001, 山西省太原市 , 中国人民解放军 264 医院肿瘤科 .电话 : 0351-4926111-88605收稿日期 : 2003-05-10 接受日期 :2003-06-12摘要Peutz-Jeghers 综合征 (PJS) 是一种常染色体显性遗传病 以口周皮肤 唇颊黏膜和指趾末端存在黑色素沉着和消化道存在多发性息肉为特征 而且 PJS 患者常常伴发胃肠道 生殖系统和其他许多器官的良性或恶性肿瘤 是一种肿瘤易感综合征其致病基因定位于 19p13.3 区域 编码一种新的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 被命名为 STK11 并在 PJS
3、患者和多种肿瘤中检测出多种类型的突变本文就 PJS 的研究进展作一概述赵喜荣 , 康连春 , 吕有勇 . Peutz-Jeghers 综合征 . 世界华人消化杂志 2003;11(11):1773-1776http:/ 引言黑斑息肉综合征 (peutz-jeghers syndrome PJS) 是一种常染色体显性遗传性疾病 以皮肤黏膜存在黑色素斑点消化道发生多发性息肉和非消化道存在多发性息肉为特征 早期研究认为该病息肉癌变的可能性不大 但是随着对其研究的增多 人们发现 不仅 PJS 患者消化道息肉的癌变风险率较高 而且 PJS 患者还常常伴发生殖系统和其他许多器官的良性或恶性肿瘤 因此引起了
4、许多研究者的关注 1998 年 有两个研究小组分别确认了定位于 19p 上的 STK11 ( 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 ) 基因为PJS 致病基因 并且发现该基因在 PJS 患者中存在着一定的胚系突变和体细胞突变 这对进行该病的研究提供了新的思路 为 PJS 的诊断和治疗奠定了分子生物学基础 .1 Peutz-Jeghers 综合征1896 年由伦敦的一位外科医生 Hutchinson 首次对 PJS 综合征进行了报道 他发现一对孪生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉着 . 1921 Peutz 研究了一家三代 7 位患者 发现所有患者有皮肤色素沉着的同时还伴有胃肠道多发性息肉 . 1949 年
5、 Jeghers 在详细观察和研究了 10 例PJS 患者的临床表现 胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后 提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病 . 由此引起了临床医生对该病的重视1954 年此综合征被命名为 Peutz-Jeghers Syndrome (PJS).PJS 黑斑分布范围较广 于唇 齿龈 颊黏膜口 鼻 眼周围的黑斑呈现点或片状 ; 而在面颊部为碎斑 ; 指趾的掌面呈对称性分布 ; 阴唇及龟头亦有黑色素沉着 ; 有人报道 PJS 患者的支气管黏膜也发现有黑斑存在 . 颊黏膜黑斑在 PJS 患者出生后即有表现 颜色为淡褐色 1-2 岁后斑点颜色逐渐变深 成为黑色斑点
6、此处黑斑终生不变 . 其他部位的黑斑也随年龄的增加而加深 但 40 岁以后黑斑颜色逐渐变淡 部分可消失 .我们通过研究发现 2 例 2 岁幼儿 PJS 患者 在口唇部布满黑斑 ; 1 例 68 岁患者除颊黏膜黑斑没有变化外 其余部分的黑斑基本消退 还有 2 例患者的指甲有纵向黑色条带 . 这些特征对于指导确诊 PJS 患者具有重要的临床意义 . 有关 PJS 发病率国外学者报告约为 1/25 0001 我们小组通过 PJS 的流行病学调查发现中国人 PJS发病率较低约为 1/1 300 000( 待发表 ) 这可能与患者生存的地理环境有关 .临床上 PJS 主要表现为胃肠道多发性息肉 腹部 症
7、状以反复肠套叠 消化道出血和阵发性腹痛为主PJS 息肉可发生在胃肠道任何部分 以空肠和回肠为主 其次是结肠和胃 Mayo 医院通过对 182 例 PJS 病例进行分析发现 96 % PJS 患者有小肠息肉 27 % 有结肠息肉 24 % 有胃息肉 . Utsunomiya et al 2 研究了 222例 PJS 患者 64 % 有小肠息肉 53.2 % 有结肠息肉48.6 % 存在胃部息肉 32 % 患者在直肠发生息肉 28例患者发生不同部位的息肉癌变 . 在 PJS 患者的鼻 口腔 食管 子宫 卵巢和膀胱等其他部位很少发现有息肉存在 . 我们对 20 例 PJS 患者通过做气钡对比造影 胃
8、十二指肠镜检和结肠镜检 发现所有患者均有结肠息肉 有 5 例患者胃内存在息肉 少者 3 枚 多者如米粒大小息肉数十枚 对 1 例结肠息肉癌变患者行全结肠切除剖开肠腔 除癌变组织外 直径为 3cm 的息肉 12 枚米粒大小的息肉几乎布满肠腔 .早期的研究认为 PJS 息肉为错构瘤或增生性息肉其特点是那些包绕和组成腺体的平滑肌层增生 且由于扭转和梗阻 息肉上皮组织被插入到黏膜肌层以下从而导致 上皮错构 . 这于腺瘤不同 一般认为癌变的几率很小 . 随着 PJS 的研究增多 人们发现有 PJS 息肉为腺瘤样息肉 可发生癌变 . 我们对 152 枚 PJS 息肉进行了组织结构学研究 发现息肉由过度增生
9、的肠黏膜腺体组成 腺体排列比较规则 有的腺体较宽大 可见到正常的环状细胞 . 4 例 PJS 结肠癌变组织结构由紊乱增生的腺管组成 浸润生长 腺上皮细胞明显异型1774 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2003 年 11 月 15 日 第 11 卷 第 11 期其中可见大量的腺瘤性息肉结构 对照 PJS 结肠息肉和癌变组织结构与其他腺瘤型息肉及癌变组织结构无差异 .PJS 也有体征分离现象 有些病例有黑色素斑 无PJS 阳性家族史 患者亦无胃肠道疾病 ; 有少部分患者无胃肠道息肉 息肉发生在其他部位 如食管 膀胱子宫甚至在鼻腔内 3, 4 . 还有些疾
10、病也容易出现胃肠道息肉 而且息肉的病理特征与 PJS 患者息肉特征相似 为错构性息肉 这些疾病包括神经纤维瘤 型 基底细胞痣综合征 Cowden s 综合征和青少年结肠息肉 (JPS)等 . 这些病例在临床上与 PJS 鉴别比较困难 容易引起对 PJS 疾病的漏诊或误诊 .2 PJS 与肿瘤早期人们认为 PJS 息肉为错构性息肉 虽然有时也发现有腺瘤样息肉 但 PJS 息肉的癌变率较低 . 随着对PJS 研究的增多 人们发现 PJS 患者息肉癌变的倾向很大 许多报道说明错构瘤本身也可能演变为腺瘤和癌 即存在着由错构瘤 腺瘤 腺癌的演变过程 . 1987年 Giardiello et al 5
11、对 31 例 PJS 患者进行研究 并且进行了 12 a 的随访工作 对所有得到的肿瘤组织病理切片反复验证 发现中有 15 例患者发生肿瘤 (48% 15/31).有 4 例为胃肠道肿瘤 10 例非胃肠道肿瘤 1 例多发性骨髓瘤 肿瘤的发病均在确诊为 PJS 后 发病年龄相对较轻 平均为 25 20 岁 由此他们认为 PJS 患者发生肿瘤的危险性较高 危险度是正常人群的 18 倍 . 1988 年Foley et al 6 对 Jeghers 最初报道的一个最大 PJS 家系(harrisburg family) 进行了 49 a 的随访 . 结果表明 PJS 不是一种良性疾病 1 例患者由错
12、构瘤演变成腺瘤最后发展成为十二指肠癌 12 例患者中有 10 例进行了 75 次息肉摘除手术 其中有 3 例患者在年青时死亡 还有 2 例患者的胃肠道息肉发生恶性癌变 . 因而认为这种错构性息肉可能是一种癌前病变 .1989 年 Spigelman et al 7 研究了 72 例 PJS 患者 发现有 16 例患者发生恶性肿瘤 (9 例肿瘤发生在胃肠道 7例肿瘤发生在非胃肠道部位 ) 患者确诊为 PJS 的平均年龄为 17 岁 而发现癌变的平均年限大约是在确诊为PJS 后 25 a. 除 1 例基细胞瘤患者外 其余所有的肿瘤患者均以死亡 平均死亡年龄为 39 岁 48 % 肿瘤患者在57 岁
13、左右死亡 而且死于胃肠道肿瘤和非胃肠道肿瘤的相对危险性分别为 13 和 9.1998 Mayo 医院 Boardman et al 4 对 34 位 PJS 患者进行了研究 对患者的平均随访时间为 20 a 34 例患者中 18 例男性患者 16 例女性患者 91 % 存在错构性息肉 53 % 有综合征家族史 100 % 有黏膜与皮肤黑斑 . 34 例患者中有 18 例发生癌变 而且发生癌变的平均年龄为 39.4 岁 . 10 例肿瘤发生在胃肠道 16 例肿瘤发生在非胃肠道 其中有 6 例患者存在多发性原位癌1 例患者发生 2 处直肠癌 另 1 例患者由直肠癌发展到前列腺癌 . PJS 患者发
14、生癌变的危险度是 9.9 (95 % CI5.7-16.2) 男性患者发生癌变的相对危险性为 6.2 女性患者发生癌变的相对危险度为 18.5 女性发生肿瘤的危险性高 可能与女性患者发生乳腺癌和妇科肿瘤发生率增高有关 . 大量的研究证实 PJS 能从错构瘤转变成癌 PJS 患者发生癌变的危险性比普通人群高出 12倍 而且患者在一生中将发展成癌的可能性为 50 %这些说明 PJS 致病基因与肿瘤的发生和发展密切相关 .3 PJS 致病基因的定位与克隆1995 年有学者将 PJS 基因定位于 1 号染色体 1p31-32 区域 1996 年 Makie et al 8 又将 PJS 定位于 D6S
15、310 和D6S311 附近 . 随后 Tomlinsorn et al 9 选择了 3 个候选位点 1p31-32 6q25 6p11-cen 对来自英国 法国和日本 3 个国家的 34 个 PJS 家系中的 100 个患者 45 个家系中正常成员和 42 对配偶进行了连锁分析 结果发现在 1p31-32 区域的 Lod 值几乎都是负值 但在 6p11-cen区域最大的 Lod 值为 4.16 由于家系太小 又与以往的研究结果不太相近 所以他们提出 PJS 有遗传异质性 .大量研究报道 PJS 易发生癌变 Hemminki et al 10 认为 PJS 是一种肿瘤易感综合征 其错构性息肉可
16、变成腺瘤和癌 因此 PJS 疾病基因可能是一种肿瘤抑制基因 在发生肿瘤的早期阶段的组织细胞中可出现野生型的等位基因缺失 因此他们在 1997 年应用比较基因组杂交 (CGH) 和杂合性丢失 (LOH) 检测的方法 将 PJS疾病基因定位于 19p13.3 区域 . 然后又有人在不同实验室 通过不同方法对 Hemminki 的实验结果进行了证实 . 1998 年 Jenne et al 11 和 Hemminki et al 12 两个小组几乎同时报道成功克隆了 PJS 的致病基因 并将其精确定位于 19 号染色体短臂的 13.3 区带 . 该基因编码一种新的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (serin
17、e/threonine kinase LKB1/STK11) LKB1/STK11 基因的 cDNA 全长 2 158 bp 编码区长约 1 302 bp 由 9 个外显子组成 分布在 23 kb的 gDNA 上 . LKB1/STK11 编码的丝氨酸 / 苏氨酸激酶与非洲爪蟾胞质内丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 (XEEK1) 高度同源 均属于一未知信息的传导系统 其激酶活性区在 LKB1/STK11 基因的第 50 位密码子到第 337 位密码子之间 他是一个 cAMP 依赖的蛋白激酶 可通过磷酸化作用来调控细胞分化 .4 STK11 基因突变的研究Hemminki et al 12 在对 1
18、2 个 PJS 家系进行连锁分析和致病基因克隆后 又对 12 个 PJS 家系的患者进行了 STK11基因的突变分析 结果发现 11 例患者有 STK11 基因突变 有 4 例无义突变 3 例小片段缺失 2 例大片段缺失 1 例单碱基插入和 1 例错义突变 其中有 1 例患者未发现 STK11 基因突变 . 这些突变的结果都导致氨基酸的改变和终止信号的提前出现 STK11 基因的翻译和转录发生异常 使丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶失活 . Hemminki发现的 11 例突变中有 7 例发生在 STK11 基因的第 1 外赵喜荣 , 等 . Peutz-Jeghers 综合征 1775显子 (7/
19、11).Jennd et al 11 报道的 5 例 PJS 患者中 3 例患者 STK11基因发生移码突变 1 例发生无义突变和 1 例大片段缺失 结果使蛋白翻译提前终止和造成蛋白质结构发生改变 .Nakagawa et al 13 应用 PCR-SSCP 和 DNA 直接测序方法 对 15 个 PJS 家系患者 (10 个来自日本 5 个来自高家索地区 ) 的 STK11 基因 9 个外显子进行了研究 结果在 10 个家系中发现 9 个突变位点 其中有 2 个家系的患者具有相同的突变位点 有 5 个突变位点发生在第 6 外显子内的 279-281 密码子处 因此他们认为PJS 在 STK1
20、1 基因的第 6 外显子存在一个突变热点区 .Mehenni et al 14 对分别来自 7 个国家和地区的 9 个PJS 患者家系进行了分析 除 1 来自土尔其的散发性家系外 其余均为多代发病家系 . 结果发现 7 个新的突变位点 分别是 2 个移码突变 1 个小片段缺失 2 个错义突变和 2 个剪接位点突变 这些突变均可使 STK11蛋白活性改变或丧失 . Westerman et al 15 检测了 19 个来自荷兰的 PJS 患者家系 STK11 基因的 9 个外显子 结果表明有 12 个新的突变位点发生在 12 个家系的 PJS 患者中 有 1 个突变是由碱基替换引起的无义突变 有
21、 3 个因碱基缺失引起的移码突变 还有 3 个由碱基插入导致的移码突变 2 个由单碱基替代导致的剪接位点突变和3 个错义突变 .STK11 基因在中国人 PJS 患者中的突变特征亦有报道 16, 17 . Li et al 通过对 18 个家系的 PJS 患者研究发现在 6 个家系中有 6 个使 STK11 基因产物发生改变的突变突变位点比较广泛 2/3 集中在第 1 外显子 两代以上发病的家系突变率为 66.7 % 散发病例突变率为 16.7 %.在山西省晋中 晋南地区和河北燕山地区收集了 9 个PJS 家系 其中有 3 个家系的 PJS 患者均死于结直肠癌 .对其中 6 个家系的 15 个
22、患者采用 PCR DHPLC 和 DNA测序法 对 STK11 基因的 9 个外显子进行研究 发现 15例患者共存在有 7 个的突变 均为碱基置换导致的突变 .其中 1 个家系患者在第 1 外显子内发生的无义突变第 37 位密码子编码的氨基酸由谷氨酰胺成为终止密码 ;另 1 个家系患者 在第 4 内含子 3 末端剪切位点处发生点突变 由 AG 变成 AA 使 mRNA 剪切位点向第5 外显子延伸 在 339 位提前出现终止密码 此突变在该家系其他 3 位患者中分别得到证实 同时我们在患者的息肉组织 肠黏膜组织和其中一位患者的癌变组织标本中 也检测出了相同的点突变 家系中的正常成员和其他家系的患
23、者无类似突变 在该家系的患者中我们还发现在第 2 和第 4 外显子内存在 2 个错义突变 ; 在第 4 和第 8 外显子内的 2 个错义突变发生在另 1 个家系中 . 在 3 例散发家系的患者中 有 1 例患者在第 5 外显子发生错义突变 其余 2 例患者均未发现有意义的突变 .我们认为中国人 PJS 患者 STK11 基因突变以点突变为主 无 固定的位点和形式 可分散在整个编码区 .几乎所有的突变都能引起 STK11 基因异常 剪接的位点突变 造成 mRNA 剪接异常 出现错误的翻译信息 使 STK11 蛋白激酶功能发生异常 . 无义突变和移码突变使蛋白翻译的终止信号提前出现 产生截断蛋白
24、导致 STK11 蛋白激酶失活 . 一般认为肿瘤易感综合征与蛋白激酶活性的激活密切相关 而 PJS 是一种首次被发现的一种由于激酶活性失活而导致的肿瘤易感综合征 STK11 基因也是第一个由于激酶活性的丧失而引起肿瘤发生的基因 . 由于 STK11 蛋白激酶的失活 PJS 中野生型的等位基因发生异常 引起胃肠道和非胃肠道错构瘤性息肉的形成 并在多种器官发生肿瘤 .但并不是所有 PJS 患者都有 STK11 基因的突变 .Jiang et al 18 通过对 10 个 PJS 家系的 11 个患者的研究分析 发现仅有 1 例患者在有大片段缺失的同时还存在有一 8 bp 的插入 . Olschwa
25、ng et al 19 研究了 20 个 PJS 家系除 3 个家系外 其余 17 个家系与 D19S886 紧密连锁Mehenni et al 20 通过对来自 4 个国家的 6 个 PJS 患者家系的患者进行连锁分析发现 有一印度 PJS 患者家系与定位于 19p13.4 区域的 D19S880 紧密连锁 未发现 STK11 基因突变 . 近来的一些研究认为 LKB1/STK11 基因的胚系突变可在 60 % 家族性和 50 % 散发性 PJS 患者中检测出 .综合国内外有关文献 我们认为 PJS 患者 STK11基因突变位点和形式的多样性 不仅与遗传背景有关 也可能与 PJS 患者生存的
26、环境有关 . STK11 基因的发现具有重要的临床意义 PJS 家族成员更易患 PJ 综合征 早期切除肠息肉 可延长 PJS 患者的生存时间 对PJS 家族成员进行致病基因检测 有助于及早确诊 PJS患者以及对其癌变风险进行早期预测 .5 PJS 息肉的临床治疗过去认为 PJS 息肉癌变的可能性很小 患者如不发生急腹症不需治疗 . 随着人们对该病认识的不断提高 该病息肉的癌变危险性很高 而且胃肠道息肉也会导致肠套叠引起肠梗阻 所以 人们认为一旦息肉诊断明确 应早期干预 对小肠息肉直径大于 1.5 cm 应行及时切除 但切除小肠应尽量减短 以免造成短肠症避免引起消化和吸收障碍 甚至影响患者生命
27、尽量不做阶段性小肠切除 只将较大的息肉所在肠段切开 摘除息肉后缝合肠管 可避免对小肠过多的损伤 对大肠息肉 由于内窥镜技术的迅速发展 对体积较小的息肉可行电凝切除 对息肉多者可分 2-3 次治疗 我们认为对胃肠息肉患者应每年复查和治疗一次 发现新的息肉应及时切除 这也是防止 PJS 息肉癌变的一个重要措施 .6 今后的研究重点及展望从 100 多年前 对 PJS 疾病认识至今 人们对遗传性疾病和疾病与基因关系的研究取得了很大的进展 . 目前普遍认为 PJS 是具有黏膜黑色素沉着和伴有多种器官1776 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2003 年 11
28、月 15 日 第 11 卷 第 11 期原发性息肉的一种常染色体显性遗传病 而且患者 易发生多种肿瘤 LKB1/STK11 在多数 PJS 家系中存在胚系突变 但在小部分家系患者中未发现 LKB1/STK11 基因突变 即 PJS 可能存在遗传异质性 有其他突变位点的存在 因此选择比较大的家系进行连锁分析 确定新的位点 克隆新的基因是有必要的 . 根据目前对PJS 患者 LKB1/STK11 突变研究结果 LKB1/STK11 基因突变无固定的位点和形式 而且存在着地域和人种的差异 但是他们的基因型和表现型之间的关系还不清楚 . 对 LKB1/STK11 基因的功能 有人认为 STK11 基因
29、功能失活可能与 LKB1/STK11 基因启动区 CpG 岛的甲基化有关 21 也有作者认为 LKB1/STK11 蛋白激酶活性可能与细胞 G1 期阻滞有关 22,23 还有作者认为 LKB1/STK11 蛋白激酶在细胞中参与了一个新的信号通路传导等 23 . LKB1/STK11 蛋白激酶到底是通过哪些方式来调控细胞的增生与分化的 他的功能改变与肿瘤的发生和发展是怎样的关系 这些都是有待解决的问题 .总之 随着人类基因组计划和蛋白组计划的研究进展 在不久的将来 人们对 PJS 的发病机制 致病基因及其功能的研究将更加明了 我们相信 PJS 这种遗传病会向许多遗传性疾病一样在人类中消失 .7
30、参考文献1 Mallory SB, Stough DB.Genodermatoses with malignantpotential. Dermato Clin 1987;5:221-2302 Utsunomiya J, Gocho H, Miyanaga T, Hamaguchi E,Kashimure A. Peutz-jeghers syndrome: its natural course andmanagement. Johns Hopkins Med J 1975;136:71-823 De Facq L, De Sutter J, De Man M, Van der Spek P,
31、 Lepoutre L.A case of Peutg-Jeghers syndrome with nasal polyposis, ex-treme iorn deficiency anemia and hamartoma-adenomatransformation: management by combined surgical and endo-scopic approach. Am J Gastroenterol 1995;90:1330-13324 Boardman LA, Thibodeau SN, Schaid DJ, Lindor NM, McDonnellSK, Burgar
32、t LJ, Ahlquist DA, Podratz KC, Pittelkow M,Hartmann LC. Increased risk for cancer in patients with thePeutz-Jeghers syndrome. Ann Intern Med 1998;128:896-8995 Giardiello FM, Welsh SB, Hamilton SR, Offerhaus GJ, GittelsohnAM, Booker SV, Krush AJ, Yardley JH, Luk GD. Incrisk ofcancer in the peutz-Jegh
33、ers syndrome. N Engl J Med 1987;316:1511-15146 Foley TR, McGarrity TJ, Abt AB. Peutz-Jeghers syndrome: aclinicopathologic survey of the “Harrisburg family” with a49-year follow-up. Gastroenterology 1988; 95:1535-15407 Spigelman AD, Murday V, Phillips RS. Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut 19
34、89;30:1588-15908 Markie D, Huson S, Maher E, Davies A, Tomlinson I, BodmerWF. A pericentric inversion of chromosome six in a patientwith Peutz-Jeghers, syndrome and the use of FISH to localisethe breakpoints on a genetic map. Hum Genet 1996;98:125-1289 Tomlinson IP, Olschwang S, Abelovitch D, Nakamu
35、ra Y,Bodmer WF, Thomas G, Markie D. Testing candidate loci onchromosomes 1 and 6 for genetic linkage to Peutz-Jeghersdisease. Ann Hum Genet 1996;60(Pt 5):377-38410 Hemminki A, Tomlison I, Markie D, Jarvinen H, Sistonen P,Bjorkqvist AM, Knuutila S, Salovaara R, Bodmer W, ShibataD, de la Chapelle A, A
36、altonen S. Localization of a susceptibil-ity locus Peutg-Jeghers Syndrome to 19p using comparativegenomic hybridization and targeted linkage analysis. Nat Genet1997;15:87-9011 Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R,Mller O, Back W, Zimmer M. Peutz-Jeghers syndrome iscaused by muta
37、tion in a novel serine threonine kinase. NatGenet 1998;18:38-4312 Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S,Loukola A, Bignell G, Warren W, Aminoff M, Hoglund P,Jarvinen H, Kristo P, Pelin K, Ridanpaa M, Salovaara R, Toro T,Bodmer W, Olschwang S, Olsen AS, Stratton MR, de la ChapelleA,
38、 Aaltonen LA. A Serine/threonine kinase gene defective inPeutz-Jeghers syndrome. Nature 1998;391: 184-18713 Nakagawa H, Koyama K, Nakamori S, Kameyama M, ImaokaS, Monden M, Nakamura Y. Frameshift mutation of the STK11gene in a sporadic gastrointestinal cancer with microsatelliteinstability. Jpn J Ca
39、ncer Res 1999;90:633-63714 Mehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C,Guex N, Blouin JL, Scott HS, Antonarakis SE.Loss of LKB1kinase activity in Peutz-Jeghers syndrome, and evidence forallelic and locus heterogeneity. Am J Hum Genet 1998;63:1641-165015 Westerman AM, Entius MM, Boor PP,
40、 Koole R, de Baar E,Offerhaus GJ, Lubinski J, Lindhout D, Halley DJ, de RooijFW, Willson JH. Novel mutations in the LKB1/STK11 gene inDutch Peutz-Jeghers families. Hum Mutat 1999;13:476-48116 Li Y, Lu X, Xia J, Tang X, Xia K, He Y, Zhang G. Mutationcharacteristic of STK. Zhonghua Yixue Yichuanxue Za
41、zhi 2001;18:4-717 Kang LC, Zhao XR, Zhou YS, Jia YX, Sun AL, Lu YY. Muta-tions analysis of STK11 gene in Chinese families with peutz-jeghers syndrome. Chinese Science Bulletin 2002;47:1639-164318 Jiang CY, Esufali S, Berk T, Gallinger S, Cohen Z, Tobi M,Redston M, Bapat B. STK11/LKB1germline mutatio
42、ns are notidentified in most Peutz-Jeghers syndrome patients. Clin Genet1999;56:136-14119 Olschwang S, Markie D, Seal S, Neale K, Phillips R, Cottrell S,Ellis I, Hodgson S, Zauber P, Spigelman A, Iwama T, Loff S,McKeown C, Marchese C, Sampson J, Davies S, Talbot I,Wyke J, Thomas G, Bodmer W, Hemmink
43、i A, Avizienyte E,de la Chapelle A, Aaltonen L, Tomlinson I. Peutz-Jeghersdisease: most, but not all, families are compatible with link-age to 19p13.3. J Med Genet 1998;35:42-4420 Mehenni H, Blouin JL, Radhakrishna U, Bhardwaj SS, BhardwajK, Dixit VB, Richards KF, Bermejo-Fenoll A, Leal AS, Raval RC
44、,Antonarakis SE. Peutz-Jeghers syndrome: confirmation of link-age to chromosome 19p13.3 and identification of a potentialsecond locus, on 19q13.4. Am J Hum Genet 1997;61: 1327-133421 Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB,Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetic inactivation of LKB1 inprim
45、ary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome.Oncogene 2000;19:164-16822 Tiainen M, Vaahtomeri K, Ylikorkala A, Makela TP. Growtharrest by the LKB1 tumor suppressor: induction of p21WAF1/CIP1. Human Mol Genet 2002;11:1497-150423 Karuman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R,Brien TP, Bozzuto CD, Ooi D, Cantley LC, Yuan J. The Peutz-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependentcell death. Mol Cell 2001;7:1307-1319
