1、指导原则编号: 【H】抗肿瘤药物临床研究试验技术指导原则（第二一稿）【 】1二七 六年一 三九月目录一、概述.3二、临床研究开发的总体考虑 .4三、临床研究一般过程7（一）期临床试验71、研究目的82、受试人群的选择83、给药方案94. 毒性反应观察和评价135. 药代动力学研究146、疗效观察和评价.147. 试验结束或终止.158. 期临床试验总结.15（二）期临床试验.151、研究目的162、试验设计163、受试人群的选择1724、给药方案185. 疗效观察和评价186. 安全性观察和评价197. 试验结束或终止198. 期临床试验总结.20（三）期临床试验.201、研究目的.212.
2、试验设计213.受试人群的选择224.给药方案235. 疗效观察和评价236、安全性观察和评价27297. 期中分析.27298.试验的结束和中止 .283098. 期临床试验总结 .2830四、参考文献.3129五、附件.3203抗肿瘤药物临床研究技术指导原则一、概述：肿瘤疾病是严重当前威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者一般生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足延长患者生命的需要。为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险， 这使得 对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临
3、床研究规律可能是不适宜的。另外，近些年来由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病疾病的的药物治疗模式也从以往的追求肿瘤缩4小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也有了出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述当前在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办人者在进行临床研究时， 还
4、应当参照 SFDA 既往发布的相关指导原则和 GCP 要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表了注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办人申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，随着肿瘤药物研
5、究理论和技术的快飞速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办人申办者积极更多探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。二、临床研究开发的总体考虑5与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常被分为 I 期、期和期临床试验 。I 期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，期临床试验则在期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序， 肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的
6、考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。比如，由于肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的 I 期研究就选择肿瘤患者进行， 这样就有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。 为早期确定目标适应症人群，也会尽可能在 I 期进行生物标记物（Biomarker）的检测。尽管在本指导原 则中， 对 I、II 期探索性研究试验和 III 期确证 性试验研究区别对待。但这并不意味着探索性研究的目的不能成为 III 期试验研究的重要部分，有些 II 期临床试验研究中也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验研究。因为期临床试验肿瘤药物需要提供
7、生存获益的疗效数据，试验投入大，周期往往较长，因此期研究中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式（Adaptive design）。关键问题是要清楚每项临床试验研究的主要目的， 和为达到临床开发目的各期临床试验研究间如何进行合理衔接和有效地推进，如何依据上一期临床试验研究（或临床前试验研究）获得信息来设计好下一步的临床试验研究。尽可能在早期淘汰6无效或毒性太大的药物，选择合适的药物进行后期的更大规模的临床试验研究，使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。因此，申办人应充分考虑药物的目标人群，目标适应症的发病情况和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中的地位，同类药物的开发情况等，拟订周密合理的临床开发
8、计划来安排临床试验的进度，在什么时候，以何种顺序来进行哪些临床试验。应充分考虑每项研究在提供安全有效性数据方面所发挥的作用，尽可能从具体的设计上改善所收集数据的质量，减少不必要的数据收集，避免因试验设计的不合理而承担不必要的损害。由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：1、不同受试人群的探索：由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的 I 期研究 应选择肿瘤患者进行，这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。但对一些毒性较低的药物，也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者(志愿者 )进
9、 行临床试验 。在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能7导致所预期的药物疗效明显降低。因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，新辅助化疗和同时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为肿瘤药物
10、的多方面应用提供启示，因此在适宜的阶段探索新药与其它治疗结合的方式也是有必要的。2、不同给用药方案的探索通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药速度不同）可能产生不同的剂量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受剂 量（Maximal tolerated dose ，MTD，不同的给药方案可耐受的程度也是不一 样的。 ）。而对于肿瘤患者细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最佳疗效，为达到最佳疗效是可以接受一定程度毒性的，因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且
11、耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，由于每种药物的作用机制、靶点不同，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。由单一致病因素导致疾病发生的肿瘤很少见， 。单药治疗往往也容易产生耐药性，疗效不佳，因此肿瘤治疗多采用联合治疗。传统的细胞毒药物很长时间以来一直被用于联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和8作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在临床研究早期甚
12、至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是有必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时。3、不同瘤种的探索通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在 临床前药效研究中， 应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应症，尽可能多的 进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期 I/II 期探索性 临床试验中，也应选择多个瘤种（通常应包含已知的敏感肿瘤和非敏感肿瘤）进行临床研究，以 获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。III 期研究再针对 某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗 效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究。2、不同瘤种的
13、探索通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制的药物适应症，尽可能多的筛选药物的抗瘤谱。在早期 I/II 期探索性的临床研究中，也应选择多个瘤种进行临床研究，以获得相对敏感的抗瘤谱。III 期研究再针对某个相对敏感最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究。93、一、二、三线的治疗普遍认为在具备有效治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求， 通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗
14、无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。只有获得与一线标准治疗比较试验的肯定结果后才可以用于一线治疗。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。4、手术后辅助化疗在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，因此在适宜的阶段探索新药对于手术后人群辅助化疗的作用也是有必要的。对一种新抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探索和优化可能是无穷尽的，申 办人不可能也不必要在获得所有数据后再进行注册申请，可行的办法是合理
15、安排试验的进度，选择最有潜在开发价值的适应症和给药方案进行大样本的确证研究以获得上市许可，再考虑上市后进行扩大适用人群，优化给药方案的研究。三、临床研究一般过程：（一）I 期临床试验10I 期 临 床试验是新开发的药物首次进入人体的试验，主要是 为了观察新药的人体耐受性，以此来确定剂量限制性毒性（Dose limited toxicity,（DLT），最大耐受 剂量（Maximal tolerated dose ， （MTD），并确定下一步研究的给药方案。进入 I 期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复 给药毒性以及其它必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性。1. 研究
16、目的主要目的是探索不同给药方案下的最大耐受剂量（MTD）、 剂量限制性毒性（DLT ）、合理的给药方案，确定 II 期临床试验推荐的给药方案。 同时了解新药人体 药代动力学特征， 获 取 药代动力学参数，并观察初步疗效， 进行药代动力学/药效动力学） PK/PD 分析。2. 受试人群的选择I 期 临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：1) 经组织学或病理学确诊的恶性肿瘤患者。2) 经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可选择具有相应目标肿瘤人群进行研究。例如特定的肿瘤标记物阳性患者。3) 无严重的造血功能异常和心、肺、肝
17、、肾功能异常和免疫缺陷。体力状况评分（performance status，PS）ECOG 0 至 1 级或卡氏评分70 分 3 或 4 级 的患者通常不能 才能入组（见附件111、2）。4) 应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在 4 周以上，以免以往治疗的干扰。5) 肿瘤患者至少有 3 个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，而且健康受试者不能真实反映在患者中的安全有效性，为避免健康受 试者遭受不必要的损害，一般应 当选择肿瘤患者进行研究。但对于一些非 细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，因其毒
18、性相对较 小，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究。出于伦理上的考虑，能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者不应该入选 I 期临床试验，而应选择标 准治疗失败或没有标准治疗的晚期癌症患者。由于该类肿瘤患者常为广泛的远处转移，预期寿命短，身体状况通常较差，有很多癌症的临床表现，且在进入试验前往往接受了多种其他具有毒副反应的治疗方法。疾病临床表现、其它伴随药物反应、以及器官功能障碍等可能影响对药物相关反应的观察，因此选择患者的入组标准应非常谨慎，尽可能提供每例患者基础情况，如年龄、 肿瘤类型、 肿瘤分期、既往治疗、并发疾病、器官受损情况等，以帮助评价毒性反应的影响因素。为尽可能多的观察药物对
19、不同瘤种的反应，在一项 I 期临床试验中可以选择不同瘤种患者。12对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价也是有帮助的。3、给药方案抗肿瘤药物的给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素，I 期 临 床试验 中应探索适宜的给药方案，探索不同 给药方案下的人体耐受性。起始剂量 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动
20、力学/毒代动力学的研究 结果综合考虑。对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量 计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD 剂量的1/6，单 位用mg/m 2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则。对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I 期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量，英文？）剂量的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试13验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以
21、接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。在进行联合用药探索性研究时，联合方案中的药物起始剂量确定需要考虑两者之间的相互作用可能导致毒性加倍甚至增加更多。如果一种新的联合疗法的抗肿瘤活性的程度依赖于理论推测时，根据单个成分的毒性，通常有可能预测出联合疗法的毒性。如果能够排除相关的 PK 相互作用，并且剂量反应/毒性特性 还是未知数的时候，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量的 1/2 开始 剂量探索研究。也可以按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量（50或者更低）来开始研究。另外，给药的顺序也可能非常重要，联用的药物单药之间何者先给，何者后给给药顺序、给药，两药间
22、隔时间等都可能会影响药物的疗效和安全性产生不同的安全有效性，这些也必须在设计研究时给予充分考虑进去。尚没有可行的方法来权衡平衡联合用药疗法中每种成分之间的剂量比例来优化效益风险比。因此，可以接受的做法包括：在剂量方面， 优先考 虑在单药治疗时活性最高的化合物，也是。可以接受的。剂量递增剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通常采用改良的 Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按 100%、67%、50%、33%、33%.递增加。目前也有越来越多的其他剂量递增方案设计方法可以采用。因此，研究中应阐明剂量方案确定的方法和合理性。建
23、议根据药物特点14调整剂量递增的幅度。研究方案中应阐明选择剂量递增方案的方法学和合理性。还应详细说明最大耐受剂量和剂量限制性毒性的具体定义。为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有 3 名或 3 名以上可评价的患者受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于 3 名患者受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试患者例数。如某一剂量组有 1 例产生 3 度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加 3例观察对象受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。联合用药
24、与单一制剂的剂量探索研究相比，在每个剂量水平上，通常需要更多的受试患者参加。原则上，不能在同一患者不能进行剂量爬坡试验，若观察到最小的毒性反应，或偶尔的不明显毒性、可在同一患者递增一个剂量，以减少患者接受无活性药物剂量，但应有临床前毒理学试验结果提示试验药物其无蓄积性。试验药物的毒性反应可能延迟发生，所以需要观察足够长的时间，通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后 3-5 周。如果 受试患者毒性是可以接受的，受试患者可以在毒性恢复之后再次用药，并且在同一剂量水平最好至少接受 2 个周期，以利于疗效的观察。对于细胞毒药物，试验药物剂量逐渐递增到 MTD 就可停止爬坡。15有些非细胞毒类药物的毒性
25、很小，可能不能观察到明显的 MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显的明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。给药途径和间隔可根据临床前研究资料，或结合 II 期临床试验目的初步选择给药途径。给药间隔可参考临床前试验的推荐剂量间隔或肿瘤/正常组织的药物毒性比率，并结合人体耐受性、药代动力学研究结果进行设计或调整。参考同类别药物获得的经验是十分有帮助的。在没有可参考临床资料时，细 胞毒类药物可按照该类药物临床常规用法探索多种不
26、同的给药方案，一般包括单剂量、每周一次连续多周、每日给药等给药方法，通过观 察单次给药的毒性恢复时间来确定重复给药的间隔时间，每 3-4 周为 一重复周期是较为常用的给药间 隔。一些非 细胞毒类药物（如酪氨酸激酶抑制剂）则还常与应考虑其达到靶部位抑制的稳态浓度有关，多采用连续给药的方式如一天一次或隔日一次。4. 毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（NCI 美国国立癌症研究所NCI的药物常见毒性反应标准 CTC，Common Toxicity Criteria ，CTC，见附件 3）进行。16评价不良反应至少包括相应的症状、体格检查、血尿常规、影像
27、学检查。尤其注意根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查。也要特别注意临床前研究中未出现的毒性。给药部位的局部毒性要做特别记录，根据公认的不良反应评价体系对不良反应进行分级，判断不良事件与试验药物的相关关系，毒性的可逆程度，与剂量、疗程的关系。不良事件的评价不仅仅包括试验用药，还应包括毒性影响因素的评价，如器官功能失调、联合用药等。 这些影响因素还要在 II/III 期临床试验中进一步说明。如果试验过程中发生死亡病例，应提供详细的个案报告。要特别明确死亡原因及其与研究用药的关系，如有可能需进行尸检。5. 药代动力学研究药代动力学研究主要描述药物的人体药代动力学特征，
28、确定主要药代参数， 试验设计包括吸收、分布、代 谢和排泄的全过程研究。应重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间的关系（暴露-效 应关系），鼓励建立群体PK/PD分析模型，这将有助于解释毒性反应， 设计 最佳给药剂量和给药方案。影像学技术可用于研究药物在肿瘤组织靶部位的分布，必要时也可考虑鼓励采用现代影像学技术放射自显影技术进行人体药物组织分布研究。 因为药物可能用于不同疾病状态或不同年龄的人群，因此可能需进行其它的特殊药代动力学研究，如肝肾功能不全患者、老年或儿童17患者的药代动力学研究。同时要考虑进行影响药物 ADME 吸收、代谢、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用药、不同人
29、种的药代动力学研究。以上研究可根据临床研究需要选择在不同阶段进行。药代动力学研究可单独进行，也可与耐受性试验合并进行。但进行人体药代动力学研究需征得受试者同意。6. 疗效观察和评价由于抗肿瘤药物一般选择患者进行临床研究，因此I 期临床试验中可初步观察受试患者用药的肿瘤反应情况，为后期有效性研究提供参考。疗效的 评价应参照国际上通用的疗效评价标准（RECIST标准，见附件4）。 在征得受试者同意的情况下，获取其体液、血液/血清、组织进行相关的肿瘤标记物检测和预测其可能的疗效也是提倡的，如分子靶向抗肿瘤药物可通过测定特定标记物来初步预测其药理活性。若研究者判断受试者能够耐受且有可能继续获益的情况下
30、也可以考虑持续用药多个疗程，有助于评价初步疗效。合理应用抗肿瘤活性标记物预测其可能的疗效也是提倡的，如分子靶向抗肿瘤药物可通过测定特定标记物来初步预测其药理活性。若患者能够耐受且获益的情况下也可以考虑持续用药多个疗程，有助于评价初步疗效。由于I期试验纳入受试患者数量少，尚不足以确定其可能的 疗效如缓解率，因此I期临床试验的疗效评价要特 别谨慎。7. 试验结束或中终止对于细胞毒药物，若探索出DLT、MTD剂量和毒性靶器官，可考虑结束临床试验。18患者的中止：I期试验中患者若遇到以下情况时， 应考虑提前中终止试验：1）有证据表明疾病进展；。2）出现不可接受的不良反应；。3）患者自动要求退出；。4）
31、研究者判断。若遇到以下情况时，应考虑提前中止试验或考虑试验方案的调整的中止：下列情况下（多个受试者出现提前中止事件；不良反应发生率和严重性显示弊大于利；受试者招募不理想；数据纪录质量太差，不准确和不完善。-严重不良反应或死亡。 。）应考虑中止试验。 考虑试验方案的调整等8. I期 临床试验的总结试验结束后应根据 I 期临床试验的设计、研究过程和结果，同时结合临床前研究结果进行综合分析，评价研究目的是否达到或可能存在问题。通常应对以下内容进行总结：1）最大耐受剂量(MTD)或剂量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反应的类 型、发生率、严重程度、预防和控制措施、与剂量和疗程的关系等；3）初步疗效结
32、果，如肿瘤客观反应（ORR ，Tumor Objective Response Rate），包括疗效评价的肿瘤标志物；4）药代动力学参数及其与药效/ 毒性间的关系（PK/PD) ；5）II 期 临床 试验的拟定受 试人群、推荐剂量和给药方法。若单项 I 期临床试验结果难以支持后续的 II 期临床试验，可应提出拟进行的其它项目的 I 期临床试验，或其它的非临床研究。、II 期 临床试验II 期 临 床试验 是在 I 期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且19认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。II 期 临 床试验 在抗肿瘤药物临
33、床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感对哪些瘤种敏感以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感对哪些瘤种不敏感从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的 II期临床试验可淘汰无效药物,选择敏感瘤种，为 III 期临床试验的决策提供充分依据。1、研究目的主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物对哪些目标瘤种具有客观的抗肿瘤谱活性，确认对药物最敏感的肿瘤类型，以决定需要在哪些肿瘤做进一步研究以及需要淘汰哪些肿瘤类型。同时应更为详细地进行药物不良反应的观察,除了常见不良反应之外，还应 考察药物少见和/或罕见毒性，药 物的蓄积性和重复给药毒
34、性，并提出预防和处理毒性的方法。进一步探索和优化 I 期推荐的给药方案，包括 给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗 等。同 时需要进一步阐 明给药方案与安全有效性的关系。2、试验设计由于 II 期临 床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此 II 期一般 可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方20法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。II期 临 床试验 的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、
35、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stage design) ，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在 II 期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。如果单药难以实施，或单药治疗不符合伦理要求，必须进行联合治疗，在启 动 III 期联 合治疗的确证性研究之前， 应先进行一项随机的 II 期研究，评价联合治疗的作用是有帮助的。设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。采用联合治疗则可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离
36、出来。如果单药治疗作用可以确定，在启动联合治疗的确证性研究之前，先进行一项随机的II 期研究比较单药治疗和联合治疗可能可以帮助提示所研究药物在联合治疗中的贡献。为了尽量减少暴露于无效药物的患者的数量，目前已经提出了在一项研究中停止继续入选患者的统计方案，采用两阶段（如Simon设21计）或者更多阶段设计，可有助于及早终止试验。3、受试人群的选择II 期 临 床试验 的受试者一般的应符合的条件一般与 I 期基本相同，不同的是， 但每个受 试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标,以定量分析药物的抗肿瘤疗效。在某些特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/ 或细胞
37、学检查可能会给受试患者带来严重后果，可根据临床、放射学和/ 或实验室检查等作出相对肯定的诊断。II 期 临 床试验 瘤种的选择有一定针对性，主要根据 I 期临床试验的初步有效性结果和其它类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。 一般而言，II 期临床试验尽可能多选择瘤种分别进行考察，而不是 仅选择一两个瘤种。这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行 III 期临床研究，减少 III 期临床开 发研究风险。应该按照预先制定好的计划入组患者，以便以尽可能的最小数量少的受试患者达到研究研究目的。研究方案需要事先规定在无法达到预期的
38、疗效时（抗肿瘤活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前结束该研究开始 III 期临床试验。研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因目标肿瘤类型靶疾病种类和患病率而异。如果药物在 II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值。如果研究药物在 II 期 临床试验中，没有超出最低有效率指标，则可以22认为该药物无抗肿瘤价值。4、给药方案II 期 临 床试验应 在 I 期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考 虑同时采用可两个或多个剂量组同时，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、 疗程以及联合放化疗方案等。
39、应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。应根据临床药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。II 期 试验 投入将 优化 III 期试验中治疗方案的选择。如果在 II 期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则期试验失败的风险就比较大，而失败的期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。5、疗效观察和评价客观缓解率（ORR ，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，是反映药物具有抗肿瘤活
40、性的初步可靠证据，是 II 期临床试验通常采用的疗效观察指标。应按照国际公认标准如 RECIST 标准（见附件 4）来记录客观缓解率。一般采用影像学分析，但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。23客观缓解率应采用与试验无关的独立的外部审查委员会（Independent review committee）进行盲法评 价，并保证评价尺度的一致性，以减少研究者的偏倚。虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。为了在
41、临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险，推荐 II 期临床试验在观察客观缓解率的同时观察无进展病生存期(Progress Free Survival ，PFS)和 总生存期(Overall survival ，OS)以及生活质量、临床症状的控制等能反映受试患者临床获益的指标。这在后面还将述及。6、毒性反应的安全性观察和评价安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注 I 期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性
42、的剂量条件下取得疗效的可能性。7、试验的结束或中终止若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行 III 期确证性试验。 如果药物在 II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，中止试验。同样，II 期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前终止中止或退出试验：1）有证据表明疾病进展。2）出现不可耐受的毒性或出现24蓄积性毒性导致患者无法继续用药。 ；3）患者要求退出；4）研究者判断。8、II 期试验结果的总结试验结果评价应包括以下内容：所考察的每个瘤种的客观缓解率。根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰
43、。根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/ 或中等敏感的瘤种，作为推荐期临床试验的适应症。如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。但 II 期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客 观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。因此并非必须获得生存方面的数据才可进入 III 期临床试验。生存方面的观察可与 III 期临床试验同 时进行。优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐期临床试验推荐的给药方案。总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和 疗程的关系、 临床后果以及
44、处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为期临床试验中需关注的重点。（三）III 期临床试验III 期临床试验为确证性研究，通 过大样本、随机、对照研究设计确证药物在 II 期临床 试验中特定的目标人群中观察到的疗效和安全性，评价肿 瘤受试患者的临床获益情况。25由于期临床试验投入巨大，耗时长，考虑药物是否进入 III 期临床试验时对药物以下因素进行评价是有帮助的：因此在决策药物是否进入期时应慎重考虑以下因素：1）有独特异特且明确的靶位，在非临床试验和 I/II 期临床试验中已得到充分支持；2）有很强的抗肿瘤活性，非临床试验和 I/II 期临床试验中已得到充足支持；3）有利良好的药物代谢动力
45、学特点，如口服生物利用度良好，半衰期长； 4）疾病对新的治 疗方法有较强的需求；5）不良反应可以耐受和处理。1、研究目的确定在明确的目标人群中的临床获益情况，充分评价药物的毒性反应，应特别注意早期临床试验不易发现的少见不良事件。对试验药物进行风险效益评估。2、试验设计III 期临床试验必须采用随机设计。随机化最主要的优点为可减少研究者在对受试患者分组时产生的选择偏倚。由于抗肿瘤药物 III期临床试验通常选择生存期作为终点指标，而年龄、疾病状态和既往治疗等对疾病预后因素可能会产生影响，因此，应特别注意以上影响因素的组间均衡性。事先对预后因素进行分层随机将有助于结果的评价。由于多数抗肿瘤药物具有明
46、显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注），因此大多数抗肿瘤药物的盲法难以实施，尤其是细胞毒药物。在非细胞毒抗肿瘤药26物临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。如选择开放设计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有所考虑和说明。在肿瘤临床试验中对照组受试患者不给予抗肿瘤药物治疗通常认为是不合伦理的。在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上标准治疗方案为对照。此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。应尽可能选择与研究方案治疗周期相似的方案，以便使试验方案和对照方案之间在评价时间上保持一致。在缺乏有效治疗方案的
47、情况下，最佳支持治疗作为对照是可接受的。采用安慰剂对照比不治疗要好，因为这样可以设盲。此时必须采用优效性设计。平行设计是较多采用较多的方法。因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药物不宜采用交叉设计。同 时对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。但 如果治疗方式之间对疗效可能存在负的交互作用( 拮抗作用) 或对不良反应有正的交互作用(重叠毒性) 时，如果治疗方式之间可能存在拮抗或存在相互作用或有重叠毒性时，则不宜采用析因设计。选择历史数据作为对照应谨慎，对于时间依赖性的终点如总生存几乎是不可信的。因为历史对照组和当前治疗组由于在病例选择的差异、
48、影像技术的发展或者辅助护理的改善等均可导致结果存在明显差异。选择历 史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价(systematic review)的有关原 则对文献资料进 行合理分析和评价。但需27注意，由于诊断技术、影像技术、 辅助护理以及对疾病的认识不断提高，历史资料中纳入的病例与当前试验组的病例可能存在较大的差异，导致结果存在明显偏倚。联合用药研究可采用新药和已知有效药物 A 联合与单用 A 对比；也可用新药取代某一有效联合化疗方案中某一已知的药物与该联合化疗方案做对比，旨在证实新药在联合化疗方案中的贡献作用。3、受试人群的选择III 期临床试验应选择在 II 期临床试观察到的有确切疗
49、效的肿瘤类型，同 样应符合入选 II 期临床试验的基本条件。筛选出的每个瘤种都需要进行大样本、随机、对照试验来确证其疗效和安全性。每个瘤种样本量应为依据两组预期主要疗效观察指标的预期差异，依据统计学计算原理估算得到的最低病例数。样本含量的估计应根据主要疗效指标来确定。如果主要疗效指标是总生存时间、无病生存时间、无进展生存时间、疾病进展时间、治疗失败时间等时间变量，则需要根据相应的生存分析(survival analysis)方法估计样本含量。样本含量的估计需要再具体一些。待补充。4、给药方案根据 II 期临 床试验结果确定合理的给药方案。给药疗程通常不固定，一般应持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。某些手术前辅助治疗、手 术后辅助治疗或多数根治性化疗通常有固定疗程，此时，试验持续到固定疗程时即可终止。285、疗效观察和评价早期临床试验（I/II 期）主要是评价安全性及确定药物的生物活性，如肿瘤的客观缓解，III 期研究则主要评价药 物是否提供临床受益。因此支持药物批准上市的疗效终点指标通常应当是显示临床受益的证据如总生存的延长或者已经建立的可以预测临床受益的替代终点。目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期、无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间、受试患者报告的结果和生活质量、客 观缓解率和生物标记
