1、,前 言,共识目的,更新2009版“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗”专家共识；,扩大共识所含内容，以满足广大临床医务工作者和病人之需。,共识新增内容,毛细胞型星形胶质瘤 胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET） 节细胞瘤 节细胞胶质瘤 WHO级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等） WHO级、级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等,本次编写者增加了神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序：1. 组织多学科专家组成编写组；2. 编写组专家提出“指南”要解决的问题和范畴；3. 信息专家按问题搜索文献证据，除国外文献外，强调中文文献的搜索；4.
2、编写组专家阅读文献，按循证医学五级分类随机对照研究“CONSORT”和指南“AGREE”程序，多人针对问题进行磋商，评估文献的证据质量，达成推荐级别，并结合中国国情和实际情况，写出“指南”推荐意见；5. 最后由编写组长协调和定稿。,共识编写方面的变化,第一章 概 述,胶质瘤流行现状,胶质瘤最常见的原发性颅内肿瘤； 近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为 1.2% ，在老年人种尤为明显； 根据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%， 年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上 人群中发病率明显增高。,CBTRUS，美国脑肿瘤注册
3、中心,胶质瘤病理及分级,病理类型 星形细胞起源肿瘤 少突胶质细胞起源的肿瘤 室管膜细胞起源的肿瘤 星形细胞-少突胶质细胞混合性起源的肿瘤 WHO 级 、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。,胶质瘤发病机制,尚不明了 已确定的两个危险因素 暴露于高剂量电离辐射 与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变 恶性胶质瘤发病机制研究的热点 等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异 DNA错配修复 细胞信号通路紊乱（如EGFR及PDGF通路） PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变 肿瘤干细胞 等,临床表现：颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。 影像学检查：主要依靠CT及MRI
4、（一些新的MRI序列，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高诊断水平及判断预后）；PET、SPECT有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。病理学诊断：形态观察仍然是病理诊断的基础；分子生物学标记物有助于确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断。,胶质瘤诊断,采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法 手术治疗：缓解临床症状，延长生存期，获得足够标本以明确病理学诊断和分子水平研究；主张安全、最大范围地切除肿瘤。放疗：杀灭或抑制残余的瘤细胞，延长生存期；分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法；优化局部放疗方案是治疗的焦点。 化疗：采用单药化疗或多种化疗药物联合应用的方案； 治疗焦点
5、是预知恶性胶质瘤对化疗药的反应性、降低化疗抗性。,胶质瘤治疗,尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后远不能使人满意； GBM预后差的主要原因：高复发率及化疗抗性；明确的预后相关因素：肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况等。,胶质瘤患者预后,胶质瘤的治疗需多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于级证据），优化和规范治疗方案。治疗目的：达到最大治疗效益，尽可能地延长患者无进展生存期，提高生存质量。患者的生存质量是最需优先考虑的因素，是临床决策的基础。,小 结,第三章 胶质瘤的病理诊断及分子生物学标记,2007年第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书
6、,2007年第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书是世界各国对中枢神经系统肿瘤进行诊断和分类的重要依据（I级证据） 严格按照2007年第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书，对胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）,第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类对胶质瘤的分类和分级,第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类对胶质瘤的分类和分级,注：1 肿瘤学国际疾病分类的形态学编码（ICD-O）614A和系统化医学术语详见 (http:/snomed.org)； 生物学行为按以下标准编码：/0为良性肿瘤；/3为恶性肿瘤；/1为交界性肿瘤或生物学行为不明确的肿瘤。* 编号为第四版ICD-O建议的临时编号。它们将被收入到
7、下一版ICD-O中，目前将保留被修改的可能。,第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类对胶质瘤的分类和分级,胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）；异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变；检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可对胶质瘤进行免疫组化法标记和鉴别诊断（I级证据）； Ki-67：Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的
8、重要参考指标之一（I级证据）；染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19q LOH）：是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。,胶质瘤的分子生物学标记,少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表达于少突胶质细胞核，采用免疫组织化学技术与其他抗体联合使用，有助于鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤；上皮膜抗原（EMA）：广泛分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据 ）；表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII仅表达于肿瘤组织，故
9、采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。,胶质瘤的分子生物学标记,O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。 神经元特异核蛋白（NeuN）：与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，可与多种CNS神经细胞反应。采用免疫组织化学技术，抗原性主要定位于神经细胞的细胞核，特异性强，有助于判断肿瘤中的神经元成份，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。 KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%80%，是该瘤特征性的分子生物学改变。,胶质瘤的分子生物学标记,
10、Wnt型 约占髓母细胞瘤的15%；病理组织学类型几乎均属于经典型；总体预后良好；分子遗传学特征：6号染色体缺失、CTNNB1基因突变；通过免疫组化法观察-Catenin在细胞核内的聚集情况来进行筛选。Shh型 约占髓母细胞瘤的25%；病理组织学类型以促纤维增生/结节型最常见，其次是伴有广泛结节形成型和大细胞/间变型；预后取决于年龄及病理组织学类型；分子遗传学特征：9号染色体缺失，PTCH、SMOH和SUFU基因突变；通过免疫组化法检测GLI1、GAB1、Filamin A及YAP1表达情况筛选。,髓母细胞瘤的分子亚型,非Wnt/Shh型 约占髓母细胞瘤的60%；病理组织学类型大多属经典型及部分
11、属大细胞/间变型；易发生播散或转移，预后差；分子遗传学特征：17、18号染色体异常及女性患者X染色体缺失，c-myc、MYCN基因扩增；可采用NPR3、KCNA1的免疫组织化学检查来进行筛选。,在临床诊疗过程中，应综合考虑临床、组织形态学及分子表型等多方面因素。,髓母细胞瘤的分子亚型,一种罕见的高度恶性胚胎性肿瘤，多见于5岁以下儿童；组织学形态及构成成份复杂，免疫表型多样化，易发生播散或转移；分子遗传学特征独特，表现为22号染色体单体或缺失，位于22q11的SMARCB1（INI1/hSNF5）基因杂合性缺失导致INI1蛋白表达丧失；可采用BAF47/INI1的抗体，通过免疫组织化学方法来鉴别
12、。,非典型畸胎样/横纹肌样瘤的分子遗传学特征,7项是胶质瘤分级的基本原则，已被广大神经病理医师所接受（I级证据）：瘤细胞密度瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核具有高度的核分裂活性血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）坏死（假栅状坏死）增殖指数升高,胶质瘤分级,以星形细胞起源的胶质瘤为例：WHO II级：偶见细胞核的非典型性，一般不出现核分裂相，MIB-1增殖指数10%。,胶质瘤分级,胶质瘤病理诊断的操作流程,胶质瘤病理诊断操作流程图,病理报告格式,病理报告应包括以下内容：简要的临床病史和神经系统阳性体征肿瘤部位大体观察描写：包括肿瘤
13、大小、性状、质地及与周边组织的关系组织形态学描写：包括细胞形态、分化特征及伴随改变根据各地实际情况，选择合适的标记物对肿瘤细胞进行免疫组化或分子遗传学分析综合以上信息，做出精确的病理诊断、组织学类型及分级。,严格按照2007年第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书，对胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）。 为配合胶质瘤病人的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤进行选择性的分子生物学标记（强烈推荐）。低级别胶质瘤检测IDH1基因突变和染色体1p/19q杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义（强烈推荐）。,小 结,第四章 胶质瘤的手术治疗,安全前提下最大限度切除肿瘤降低肿瘤细胞
14、负荷，以利于辅助放化疗明确组织病理学诊断筛选化疗药物降低颅内压缓解或改善神经功能障碍,手术目的,肿瘤级别年龄术前神经功能状况肿瘤切除程度病灶部位及数量初发或复发,手术预后相关因素,最大范围安全切除肿瘤适用于：局限于脑叶的原发性高级别胶质瘤（WHO IIIIV）和低级别胶质瘤（WHO II）推荐采用显微神经外科技术，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。,手术策略,肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检 适用于优势半球弥漫浸润性生长者病灶侵及双侧半球者老年患者（65岁）术前神经功能状况较差者（KPS70）脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤和脑
15、胶质瘤病肿瘤部分切除术较单纯活检术更具生存优势。,手术策略,活检开颅手术活检：适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶；立体定向（或导航下）活检：适用于位置更加深在的病灶。,手术策略,手术后早期（72 h）复查MRI ：采用术前及术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”；低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2WI或FLAIR序列影像。,术后切除程度评估,在不具备复查MRI条件的单位，于术后早期（3岁 ；2术后肿瘤残留1.5 cm3，肿瘤局限在后颅凹而无远处转移 ； 3. 蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移 （M
16、0）及蛛网膜下腔转移者。 术后进行化疗，但不能替代放疗；常用化疗药物：洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼、顺铂、卡铂和VP16；化疗方案：放疗后46周给予6个疗程标准化疗；全身系统性大剂量化疗可有效提高生存率，特别是与放疗结合治疗时，能明显降低肿瘤复发率，改善患者预后。 放疗前后进行夹心法化疗。,一般风险组儿童髓母细胞瘤,不 推 荐,定义：年龄3岁、术后肿瘤残留1.5 cm3、有肿瘤远处播散和转移的证据（M1-4）的患者。所有有转移的髓母细胞瘤均归为高风险组。化疗疗效尚不理想，没有证据支持夹心法化疗能提高总体疗效；泼尼松+CCNU+长春新碱，卡铂/VP16等化疗方案可用于高风险髓母细胞瘤患儿。,高风
17、险组儿童髓母细胞瘤,成人和婴幼儿髓母细胞瘤,成人髓母细胞瘤术后进行化疗，夹心法化疗能够提高总体治疗效果。3岁婴幼儿髓母细胞瘤术后单独给予化疗，大剂量冲击化疗可延缓或避免婴幼儿术后放疗；对于手术全切且无转移的婴幼儿患者，单纯大剂量化疗可替代放疗并获得满意疗效。,室管膜瘤的化疗,主要推荐,治疗原则为手术切除+放射治疗对于无中枢神经播散的室管膜瘤，术后只针对瘤床行局部放疗；对于经MRI或CSF证实有脊髓转移的患者，应行全脑全脊髓放疗； 全脑全脊髓放疗+PCV联合化疗（洛莫司汀+长春新碱+泼尼松龙）较单独全脑全脊髓放疗并未获得生存获益（II级证据）对于初发的恶性间变性室管膜瘤， 化疗，而在复发时可考虑
18、化疗； 化疗在成人初发室管膜瘤辅助治疗中的作用报道不一，缺乏临床RCT研究的明确结论。,不 推 荐,第七章 复发的治疗及随访,年龄全身状态病史肿瘤大小肿瘤位置预后因素：MGMT甲基化状态（胶质母细胞瘤和间变星形细胞瘤）1p/19q位点状态（少突胶质细胞瘤）患者先前所接受治疗的种类和数量须与联合放化疗引发的“假性进展”相鉴别,复发恶性胶质瘤治疗需考虑的因素,复发肿瘤出现明显占位效应且一般状态良好的患者首先考虑手术治疗，同时与其他治疗手段结合使用；初始治疗未采用替莫唑胺联合放化疗的患者标准化的替莫唑胺联合放化疗及辅助化疗方案（Stupp方案）；初始Stupp方案治疗均失败者临床试验性治疗：剂量-强
19、度替莫唑胺疗法、靶向分子抑制剂疗法、 抗血管生成疗法、基因疗法、免疫疗法和脑内注射靶向免疫毒素等； 对于不适合进行临床试验或无条件、途径接受临床试验治疗的患者贝伐单抗单药或联合另外第二种药物（如依立替康）进行治疗 。,复发恶性胶质瘤治疗的基本原则,已接受放射治疗但病情仍有进展的间变型少突胶质细胞瘤患者选择应用替莫唑胺或者PCV化疗方案；对少突细胞肿瘤患者进行治疗之前应明确1p/19q位点的缺失情况。 卡氯芥为首选化疗方案。 骨髓储备功能差或对化疗耐受性差的患者选择高精度放射治疗（如立体定向放射外科治疗）或贝伐单抗单药治疗。,复发恶性胶质瘤治疗的基本原则,不 推 荐,前期未进行标准化替莫唑胺联合
20、放化疗方案的患者应用替莫唑胺联合放化疗加612个周期的辅助替莫唑胺化疗；治疗前如有条件，检查肿瘤的MGMT甲基化状态以了解预后情况。先期应用标准替莫唑胺治疗但病程仍有进展的患者替莫唑胺剂量增强方案 加入临床试验性治疗：靶向分子抑制剂疗法、抗血管生成疗法、基因疗法、免疫疗法和脑内注射靶向免疫毒素等；,复发胶质母细胞瘤的化学治疗,替莫唑胺剂量密度法的无进展生存率较高,替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/ 7 day off）治疗复发GBM的疗效,替莫唑胺剂量密度方案（继续TMZ 50 mg/m2/d治疗长达1年或至出现进展）治疗复发GBM的疗效,替莫唑胺剂量密度法的无进展生存率较高,替莫唑胺剂
21、量密度方案失败的患者可应用贝伐单抗单药（患者骨髓储备功能不良）或者联合应用依立替康（患者骨髓储备功能良好） 根据患者情况，还可应用其他一线治疗方案（如PCV方案）还可应用二线、三线化学疗法，如基于铂类药物的方案等 （应注意：铂类药物单独使用疗效有限）,复发胶质母细胞瘤的化学治疗,复发间变性胶质瘤的化学治疗,复发的间变星型细胞瘤和复发间变少突胶质细胞瘤 化学治疗与复发胶质母细胞瘤相同； 在治疗前推荐检测胶质瘤1p/19q缺失状态。,复发高级别胶质瘤抗血管治疗,VEGF为靶标的分子靶向药物贝伐单抗用于复发高级别胶质瘤的治疗。2004年获FDA批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌；研究证实，贝伐单抗单
22、药或与其他药物（替莫唑胺、卡铂等） 联合对复发高级别胶质瘤有一定临床效果；尚需更多的研究结果以明确最佳的治疗剂量及模式。,低危患儿经系统治疗后5年复发率为 20%，高危患儿则超过 50%；复发治疗在很大程度上受既往放化疗的限制首次治疗未行放疗者： 手术（限于局部复发）+放疗（年龄3岁者不推荐放疗）+化疗，放疗（低剂量，同步长春新碱）结束后选择环磷酰胺、顺铂、塞替派、长春新碱、Etoposide等多元化疗； 首次治疗已接受全脑脊髓放疗者：再次放疗需慎重。大剂量化疗联合自体干细胞：效果尚不明确。,小儿髓母细胞瘤复发的治疗,小儿室管膜瘤复发的治疗,首次治疗后复发率达43%72%；应注意脊髓播散的可能
23、； 复发肿瘤手术再次切除可显著延长患者生存期并改善预后； 再次手术后若条件允许，推荐放射治疗； 替莫唑胺对儿童复发室管膜瘤效果不显著； 复发病例目前最有效的化疗药物为：顺铂和Etoposide。,小儿星形细胞瘤复发的治疗,占儿童原发脑肿瘤的50%，其中低级别星形细胞瘤占大多数；低级别肿瘤复发者可选择顺铂+Etoposide； III级肿瘤较少见，预后较差，关于化疗对其复发疗效的研究尚少；大剂量化疗联合自体干细胞对复发后肿瘤的疗效尚不确定。,随访的定义和目的,定义：特指常规抗肿瘤治疗结束后对患者进行临床随访和影像学复查；目的：评估肿瘤的控制情况监测由肿瘤引起或治疗相关性的病征变化为病人及家属提供
24、精神心理方面的医学支持指导病人的功能康复改善病人的生存质量,随访的内容,临床基本情况复查：全身情况、认知和精神心理状况、神经系统体征及体格检查、必要的辅助检查以及影像学复查；评估肿瘤的控制情况首选MRI平扫T1、T2（Flair）、DWI及T1增强扫描，除非有禁忌。,随访的内容,多领域专家参与，包括神经外科学、放疗和化疗、神经病学、影像学、精神心理学、护理学与康复治疗学等；采用MRS、灌注MRI、PET/CT可辅助区别放射性坏死与肿瘤进展； 监测并处理由肿瘤引起或治疗相关的病征：控制瘤周水肿中类固醇激素的使用、减量与停用、类固醇激素的副作用，抗癫痫药物的选择、减量与停药时机、放疗和化疗的近期及
25、远期副反应； 采用国际通用的评定手段、量表与技术来评估病人意识、精神心理和认知状态、神经功能障碍及生存质量。,随访的时间和间隔,目前无高级别证据来确定随访的时间及间隔。 常规随访间隔：高级别星形细胞瘤为13个月；低级别星形细胞瘤为36个月。 成人低级别幕上星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤每36个月随访1次，持续5年；以后每年至少随访1次 间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤放疗后26周应随访1次，以后每13个月随访1次，持续23年，再以后随访间隔可适当延长,随访的时间和间隔,成人颅内室管膜瘤每34个月随访1次，持续1年；以后每46个月1次，持续2年；再以后每612个月进行1次。对于术前脊髓影像学有阳性提示
26、或存在脑积水的患者，从首次随访开始，影像学检查便应包括脊髓MRI检查。 成人髓母细胞瘤和幕上PNET每3个月1次脑MRI，每6个月1次脊髓MRI，持续2年；以后每6个月1次脑MRI，每年1次脊髓MRI，持续3年；再以后，每年1次脑MRI。应注意可能发生中枢神经系统外播散。,第八章 中枢神经系统胶质瘤的康复治疗,运动功能障碍感觉功能障碍言语吞咽功能障碍认知障碍视力障碍精神障碍二便控制障碍日常生活活动能力减退社会参与能力减退生活满意度低下等昏迷、疼痛、癫痫、忧郁、焦虑等,中枢神经功能受损引起的功能障碍及影响功能的问题,建议采用国际上常用的功能评定手段、量表与技术： Glasgow昏迷量表（GCS）
27、Brunnstrom量表Fugl-meyer量表汉密顿焦虑量表（HAMA）波士顿失语诊断性失语检查法（BDAE）洼田饮水试验简易智力状态检查法 认知与精神测定量表改良Asworth量表功能独立性量表（FIM）SF-36生存质量量表等,中枢神经功能受损引起的功能障碍的评定,个体化综合治疗：物理治疗作业治疗言语治疗康复工程抗痉挛治疗康复护理营养支持娱乐治疗镇痛心理治疗中国传统医学治疗等,功能障碍的康复治疗方法,运动疗法为主，包括： 关节活动度练习正确体位的摆放肌力训练耐力训练呼吸训练平衡及协调性训练步态训练等 磁、电等物理因子常规剂量治疗。,物理治疗,不 推 荐,作业治疗,改善生活活动自理能力的训
28、练增加躯体感觉和提高运动功能的训练实用性活动训练娱乐治疗辅助支具等,言语障碍包括失语症及构音障碍；需要一系列针对性的言语治疗。吞咽障碍治疗直接治疗：选择合适的不同质地的食物及进食方法；间接治疗：应用冰刺激有关部位。,言语及吞咽治疗,认知障碍治疗,认知障碍的主要表现：结构和视空间功能、记忆力、执行功能、定向力、注意力障碍等； 规范的认知康复有助于认知功能的改善； 认知康复治疗结束后即刻，与对照组相比，患者认知功能的自我报告评分明显改善，神经心理评分无明显变化； 认知康复治疗结束后6个月，患者自我报告的认知功能改善不明显，客观认知项目如注意力及言语记忆有明显改善。,康复工程,矫形器及各种辅助工具：以减轻肢体运动功能障碍为目的的一种体外装置。基本作用：稳定与支持、固定与保护、替代与矫正畸形、减轻轴向承重、改善功能。,抗痉挛治疗,痉挛的定义：速度依赖的紧张性牵伸反射过度活跃； 痉挛的影响：肢体挛缩限制了受累关节的活动或出现疼痛，进而妨碍康复，且可能限制了患者的恢复潜力。 痉挛的疗法： 正确体位摆放、肢体被动伸展和关节活动度训练可缓解痉挛， 也可同时应用口服或局部注射抗痉挛药物；夹板疗法；手术纠正等。,
