1、骨髓衰竭与溶血性贫血,山东中医药大学附属医院徐瑞荣,骨髓衰竭,美国第四十九届（2007年）血液学会将再障归属于“骨髓衰竭综合征”进行探讨。美国第五十一届（2009年）血液学会对再障的治疗和医疗管理进行探讨。再生障碍性贫血的治疗和医疗管理，在先天遗传性的和后天获得性的骨髓衰竭患者之间是根本不同的。,先天遗传性，即 遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）,后天获得性骨髓衰竭,鉴别诊断,这就要求我们：,遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）,许多遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）患者首先呈现给血液学家的是再障的表现。这些IBMFS包括： 范可尼贫血（Fanconi anemia） 先天性角化不良（dyske
2、ratosis congenita） 舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamond syndrome，中性粒细胞减少-胰腺机能不全综合征） 先天性无巨核细胞血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia） 先天性再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia）,IBMFS的临床意义,IBMFS的诊断对治疗和医疗管理的选择产生了深远的影响。 再障的标准的造血干细胞移植方案与某些IBMFS患者增加的相关移植方案的毒性有关，如范可尼贫血，先天性角化不良，和舒-戴二氏综合征。,IBMFS的患者需要专门的减少强度的移植疗法，以
3、避免过高的发病率和死亡率。 正如任何罕见的疾病，关于每一个IBMFS 的特定的研究性治疗方案的HSCT被推荐以用于改善治疗。,患有IBMFS的再障患者对抗胸腺细胞球蛋白和环孢素、应用于获得性骨髓衰竭患者的标准药物治疗的反应差。 范可尼贫血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以用雄激素如羟甲烯龙做改进后治疗。,骨髓衰竭患者的临床评估,临床病史,一个完整的临床病史可能揭示了可疑IBMFS的重要线索。虽然许多研究结果是孤立的非特异性的，但他们可能需要在骨髓衰竭患者的背景下仔细考虑。表1：IBMFS的临床特征。概括了IBMFS的共同特征。这个列表不是详尽无遗，任何先天性异常和骨髓衰竭的联合都需要仔细考虑遗
4、传性综合征。,家族史,家族史对IBMFS的诊断提供重要线索。暗示癌症易感性的病史，尤其是癌症出现于一个异常年轻的年龄，没有明显的病因或危险因素，要高度怀疑IBMFS。,体格检查,对IBMFS的体征的仔细评估可能为IBMFS的诊断提供重要的线索。与IBMFS有关的体检结果一般不是特定的孤立的，而是需要在并发骨髓衰竭的背景下考虑的。,头面部特征可以提供重要线索。比如，小眼，间距缩短，内眦褶，和一个宽鼻梁，可能与范可尼贫血有关。腭裂和小颌畸形与先天性再障有关。,此外还有以下几方面：骨骼 皮肤心肺泌尿生殖系统,实验室评估,血液学,外周血可能重度、轻度减低，甚至缺乏。 不明原因的红细胞大红细胞症，尤其是
5、有骨髓衰竭家族史、癌症倾向或体检异常的，可能是唯一的造血逻辑异常。应该排除造成血细胞减低或红细胞大红细胞症的其他原因。,染色体断裂,目前诊断范可尼贫血的金标准是通过接触断裂剂如丝裂霉素C（MMC）或双环氧丁烷（DEB）增加染色体断裂来证实。,端粒长度,先天性角化不良是由基因突变引起的，影响端粒的修复。 端粒长度正在成为先天性角化不良的新兴的有用的检查。,胰腺分泌功能测定,舒-戴二氏综合征(SDS)的表现之一就是胰腺外分泌闭锁，但只有部分患者有临床症状表现。,红细胞腺苷脱氨酶（eADA）,先天性再生障碍性贫血的患者常常有eADA水平的升高。这个结果的原因未明，但已证明是一个有用的诊断标志物。 升
6、高的eADA和胎儿血红蛋白水平，红细胞大红细胞症，先天性异常，家族性贫血，和年龄小于1岁，都有利于先天性再生障碍性贫血的诊断，而不是儿童期短暂有红细胞减少症（TEC）。,基因检测,许多与这些综合征有关的基因在表2中已经阐明，然而，基因检测阴性也不足以排除这些综合征。可能更多的基因仍有待确定。,再障的治疗,再障治疗的回顾性分析 Connie M Piccone,再生障碍性贫血是一种骨髓衰竭综合征，它以外周血细胞减少和骨髓增生低下为特征。过去AA曾被认为是一种致命性的疾病，现在，应用骨髓移植治疗和以ATG和CsA为代表的免疫抑制疗法在大多数病人是有效果的。免疫抑制治疗（ISA）对恢复造血干细胞造血
7、是有效的，但是AA的复发以及向MDS的演变成为我们最大的临床挑战。另外，对于优化CsA用量、CsA用药持续时间、优化生长因子的应用以及他们与发展为克隆性疾病的关系，尚没有一致的意见。,首要目的是回顾儿科重症AA的治疗方案，来说明不同的治疗方案与疾病发病率和死亡率的关系。一项对费城儿童医院23年来儿童AA病人（包括重症和慢性AA）的治疗的回顾性分析已经完成。,结果：从1985年到2008年7月，我们机构一共治疗了70例AA病人。剔除病例包括：6例在别的机构接受过治疗的病人，4例脱落，2例被诊断为慢性AA。因此，这次分析里一共包括58个病人。这些病人里男性占60%，女性占40%；34.5%是非裔美
8、国人；57%在2000年或更晚被诊断。平均年龄是9.55.8岁；52%符合极重型再障的诊断标准；45%重型再障；2例（3%）慢性再障。,超过一半的病人应用免疫抑制疗法达到CR。达到CR的平均时间是1515个月。平均CsA应用时间是1513个月，生长因子的应用时间是8.610.7个月。2例病人（3.5%）死亡，其中1例死于与AA不相关的并发症，另一例死于最初的免疫抑制治疗失败后骨髓移植的感染并发症。摆脱输血以来的平均时间是811个月（0-54个月不等）。,摆脱输血依赖的时间与免疫抑制治疗失败有明显相关性（P=0.010）。免疫抑制治疗失败的病人平均摆脱输血依赖的时间是1716个月，而免疫抑制治疗
9、有效的病人平均摆脱输血依赖的时间仅33个月。另外，免疫抑制治疗失败与CsA水平也有显著相关性(p=0.014)。有非治疗性CSA水平的病人增加治疗失败率。在那些无治疗患者中， 56% 的患者不接受CSA治疗。,免疫抑制治疗失败与骨髓细胞结构之间没有显著相关性(P=0. 251)。其中5%病人被诊断为PNH，没有病人有MDS的迹象。这3例病人中2例最初的免疫抑制治疗失败。另外有2例病人有细胞遗传学异常（16q-），但未发展为MDS。（注：介绍的数值都是均数标准差）。,结论：目前的免疫抑制治疗对大多数儿童病人是有效的。IST 治疗失败与不坚持用CSA治疗有关。对别确诊为克隆性疾病的患者来说，IST
10、治疗失败与克隆性疾病的最终发展可能相关。,抗淋巴细胞球蛋白与抗人胸腺细胞免疫球蛋白的比较Carlos Vallejo,etc.,背 景,免疫抑制疗法是不适宜干细胞移植的再障患者的首选疗法，大多数免疫抑制疗法是以抗胸腺球蛋白和环孢素A为基础的。与其他国家不同，在西班牙，从03年到07年有两种抗胸腺细胞球蛋白被批准使用：抗淋巴细胞球蛋白和抗人胸腺细胞免疫球蛋白。所以，共有两种方案治疗再障，而医生选择LG还是TG完全是根据自己的意愿。大多数情况下应用LG。最近，有限的资料证实了TG的疗效，但是没有全面的研究来比较这两种疗法。这篇文章的目的就是比较再障患者应用LG和TG的结果。,患者和方法,我们研究了
11、03年到08年应用免疫抑制疗法的110名再障患者。35人应用LG (15 mg/kg/day/x5 days)，75人应用TG(2.5 mg/kg/day/x5 days)，所有患者都接受甲强龙和环孢素A治疗，在90天、180天、365天时评价结果。如果患者没有达到完全有效的反应（CR），就对其进行第二疗程的治疗，或者进行干细胞移植，或者放弃治疗。,第二疗程的治疗是LG(15 mg/kg/day/x5 days) TG(3.5 mg/kg/day/x5 days)。完全有效的反应标准为：中性粒细胞1.5x109/L血小板100 x109/L血红蛋白120 g/L；部分有效的反应（PR）标准为：
12、中性粒细胞0.5x109/L血小板20 x109/L 血红蛋白80 g/L。,结 果,第一疗程后，31名患者达CR，20名患者达PR，总的反应率是相似的(LG: 49%, TG: 45%)。第一疗程结束后35名患者没有达CR，接受了第二疗程的治疗(6 with LG and 29 with TG)；44名患者被迫接受了二线治疗。第二疗程治疗结束后，14名患者CR，11名患者PR，总的反应率也相似LG (67%) and TG (72%)。,结 论,在治疗再障方面，TG与LG的疗效相似。,使用 ATG和环孢素治疗的重型再障患者使用G-CSF治疗后可使中性粒细胞增加并降低感染率和减少住院天数，但不
13、能改善远期疗效：它只是EBMT的一项前瞻性，随机临床试验结果 Andre Tichelli,etc.,免疫抑制（IS）、ATG和环孢素是不适合做造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血（AA）患者的首选。这种如G-CSF额外增长因素的作用，长期仍然是一个有争议的问题。,这项研究旨在确定为10总生存期（OS）和无事件生存率（EFS）的差距。340受试者被录取。从2002年到2008年，205例随机，但13人被排除（1不正确诊断; 12没有后续数据）;192可评价分析（95与G - CSF的，没有G - CSF的97）。这些病人的平均年龄为46岁（2-81），95（49）是男性，69（36）有非常严重的
14、AA。AA的两组之间无年龄，性别，严重程度，治疗前输血人数的差异。,从马的ATG（Lymphoglobulin）的给予（15mg/kg/BW/d X5的天），或CSA给予5mg/kg/d剂量口服。随机接受糖基化的G - CSF的患者在从第8天至120(150mg/m/d, sc)。,在6年的总体生存率为75，但82的患者是严重AA（P = 0.001），重型再障为66。生存率随着年龄增长日益下降100（年龄小于20）和92（20-40岁），71（40-60岁），56（大于60岁）（P小于0.001）。在OS（P = 0.64）和EFS中无差异，对于需要移植造成的死亡，恶性和无效事件（P = 0
15、.358）在6年中。,当G - CSF的已停止，中性粒细胞中位数明显高于30至240天治疗组，但这种差异并没有坚持到360天。重型AA使用G-CSF可减少感染（36无G - CSF的; 24，与G - CSF的; P = 0.006），与住院时间在前90天的治疗中。在研究期间死亡44例。死亡的最常见的原因是感染（55）。两组之间没有死亡人数和死亡原因差异。,然而，在G - CSF的组有更多的晚期死亡（大于3年）（P = 0.01）。没有在无效率方面两组之间的差异。总体用了73G-CSF与62的患者没用G CSF对IS有反应（P = 0.488）。响应天数为30，60，90 120，150，18
16、0，240和360之间，各治疗组相似。 57名患者对于治疗没反应，和31例复发，在第一年的治疗中，没有任何两组之间的差异。,最后，G - CSF的给予与标准是中性粒细胞数增加，并减少感染和住院天数率，主要在AA严重患者。 G - CSF的使用没有改善长期的结果，也没有提高生存率，EFS，死亡和复发率。 G - CSF辅助IS使用，可以降低其感染风险。在以前的研究中已经考虑到可能提高MDS/AML的风险。,免疫性溶血性贫血,自身免疫性溶血性贫血（AIHA）,难治性AIHA的治疗,治疗AIHA的标准方法包括激素、脾切除、免疫抑制剂。 在过去的几年里，新的方法已经出现而且证明有效。这些新的方法用于不
17、接受脾切除及脾切除无效，或者复发的患者，或者激素不耐受的患者 。,静脉输注丙种球蛋白Flores等报道了73例应用丙球治疗的患者其中29（40%）有反应，45名儿童效果较好，其中这些患者肝大，血细胞水平较低。,达那唑达那唑用于难治性ITP也应用于AIHA治疗。Ahn报道达那唑治疗溶贫效果显著。在另一例17例应用强的松和达那唑治疗中，在应用一线治疗方案中的患者80%反应较好，在复发和Evans综合征的患者治疗效果欠佳。,新的免疫抑制剂Howard等报道利用mycophenolate mofetil治疗4例AIHA病例。开始每天500mg，以后1000mg。所有4例患者疗效较好。另一项法国的研究报
18、道在难治的免疫相关的血细胞减少的患者利用此药治疗效果好。,单抗在治疗B细胞淋巴瘤方面单抗被认可，如利妥昔单抗，治疗AIHA方面阿仑单抗（alemtuzumab）还是研究较少。Zecca首先报道一例儿童纯红细胞再障和溶贫利用利妥昔单抗和丙球成功治疗的病例。Shanafelt报道5例病人，其中2例痊愈。另外4例患者合并Evans综合征出现血小板减少或者AIHA的反应较好，但是不是同时出现。Ramanathan报道2例难治患者经利妥昔单抗延长了寿命。,有两组报道对慢性淋巴细胞白血病后AIHA患者利用利妥昔单抗治疗。Gupta报道了应用利妥昔单抗联合阿糖胞苷、地塞米松治疗8例难治性AIHA；结果显著；
19、在复发病例中有5例转换为阴性DAT。DArena等报道14例应用利妥昔单抗治疗患者效果显著，其中一例是fludarabine合并AIHA。,有理由作出以下结论：单抗特别是利妥昔单抗治疗AIHA是安全有效的方法。依据我们的用药经验应当早治疗，在更多的有毒免疫抑制剂之前以及脾切除之前。,药物诱发的免疫性溶血性贫血 （DIIHA）,概 述,药物诱发的免疫性溶血性贫血（DIIHA）是一种罕见的病症，这种疾病的诊断需要专门的实验室来提供最佳的血清学检测。在过去的几十年里，与DIIHA最相关的药物以及DIIHA相关机制的假说已经发生了改变。目前，与DIIHA相关的最常见的药物是头孢替坦，头孢曲松和氧哌嗪青
20、霉素。,DIIHA发病率,通过与自身免疫性溶血性贫血（AIHA）比较，我们粗略的估计DIIHA的发生率在1/100万人口，而后者被报道的发生率在1/8万人口。40多年的经验告诉我们，AIHA比DIIHA常见10倍。但应该是DIIHA被低估了，因为只有非常严重的溶血才会进行适当的调查来证实某一种药物正在导致HA。,在过去的40年里，诱发DIIHA的药物数量以及与DIIHA相关的机制已经发生了变化。在1967年，只有13种药物受牵涉；在1980年，32种药物被报道；在2007年，我们回顾了关于DIIHA的报道并推断出有125种药物被证实能够诱发DIIHA。这其中3组药物占主要位置：抗生素占42%，
21、抗炎药占15%，抗肿瘤药占11%。主要涉及的特定药物发生了重大变化。,先锋霉素类抗生素,表2显示了从1971年到2008年先锋类抗生素导致的DIIHA个体事件的数量。,表2：被报道的导致免疫性溶血性贫血的先锋类抗生素*（1971-2008）,头孢替坦经常在一些手术中应用（如剖腹产手术），我们见过一些年轻健康的女性在手术头孢替坦预防性用药后出现血红蛋白尿、血红蛋白极低（如4g/dl）。这时药物经常不被怀疑，我们知道一些事件，在这些时间中，病人被怀疑术后感染，然后给予更多的头孢替坦，结果导致了致命性的HA（这些事件经常不被发表）。,FDA报道了从1985-1997年的85例头孢替坦导致的HA事件，
22、其中18%（15/85）是致命性的。血红蛋白平均降低6.7g/dl，平均降低到5.2g/dl。大约一半患者进行了输血治疗。出现肾功能损害的病人占8%。59%的病号接受了头孢替坦预防性用药，50%的HA与手术有关。只有18%患者先前曾有头孢替坦用药史。,在我们的系列研究里，头孢曲松是第二通常的引起DIIHA的药物。在用药后许多儿童发病了，其中50%是致命性的。通过分析21个DIIHA病人（儿童15人，成人6），我们发现40%的儿童在用药后1H内出现了溶血。62%病人血红蛋白降到5g/dl以下，20%降到了1g/dl以下。这些病人中致命性HA的发生率为38%。儿童通常有头孢曲松的用药史，DAT实验
23、通常是阳性的，在病人的血清中会检测出头孢曲松抗体。HA在成人通常没那么严重，血红蛋白的减少量、致命性HA的发生率都比较低，并且一般不会在用药几个小时内发生。,HA的发生与头孢菌素类抗生素有关，特别是当头孢类药物用于辅助手术治疗的时候，如果术中合并输血，往往会导致误诊。我们有几例这样的病例，病人最初都被考虑是输血引起的溶血，因为DAT检测结果是阳性。很少有医生会考虑到病人在术中应用了与HA相关的药物（如头孢替安）。,一个病人在应用头孢替坦或头孢曲松后出现了DIIHA，能否换用其他头孢菌素类药呢？我们的答案是尽量避免再用其他所有头孢菌素类抗生素，因为有资料显示当病人在第一次应用头孢菌素的时候出现D
24、IIHA，第二次应用这种药物会导致更严重的不良反应。并且也有这样的例子，DIIHA的病人在应用了类似于头孢菌素类药物的时候导致了第二次更加严重的溶血性贫血。,氧哌嗪青霉素,氧哌嗪青霉素能导致DIIHA以及DAT实验阳性。在我们的系列研究里，它是第三常见的诱发DIIHA的药物。尽管它是一种半合成的青霉素，但不同于其他半合成青霉素（如阿莫西林）的是，它的作用不同于青霉素G。与青霉素相比，它在体内的红细胞破坏是有补体介导的；由于红细胞与补体和IgG结合，大多数DAT实验的结果是阳性的。,嘌呤类似物，特别是氟达拉滨,几个报告称，在应用氟达拉滨治疗的CLL患者中，大约有20%发展成了AIHA。因为高达3
25、5%的CLL患者被报道出现了红细胞自身抗体。一项回顾性的随机试验将氟达拉滨与其他药物进行了比较，发现氟达拉滨组有5%出现了自身抗体，而其他组为0%。克拉屈滨也会导致DIIHA。,Borthakur et al最近报道，在应用氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）治疗的300例CLL患者中，有5.8%发展为HA，但是这些患者中82.4%DAT试验都是阴性的。在联合应用环磷酰胺、利妥昔单抗和氟达拉滨时，氟达拉滨导致的AIHA的发生率以及严重性都降低了。认为，FCR方案会掩盖DAT试验的结果，导致DAT试验阴性的AIHA。,肾上腺皮质素,肾上腺皮质素抗体在非HA个体中已经被检测出来。一个最近的发现应该能引起血液学者的兴趣：第一例由肾上腺皮质素导致的DIIHA已经被报道。这为那些类固醇治疗反应差的AIHA提供了另一种解释，在这些病人身上，类固醇导致的DIIHA被自身免疫的过程所掩盖。,药物代谢产物引起DIIHA,如果临床和血液学结果支持DIIHA的诊断，但又未检测到药物抗体，可以通过病人血清中的药物代谢产物来确定诊断；最方便的来源是服用药物后病人的尿液。DIIHA可能会由代谢产物引起，而非药物本身。,
