1、第 1 页 共 11 页药品风险管理计划指导意见（2009.11.6）一、概述我国已经建立了较为完善的上市药品风险管理机制，管理部门可以采取从通报到药品召回、撤市等一系列措施以保护公众健康。但是企业是药品安全责任人，对产品有着更深刻与全面的了解，企业尽早参与上市药品的风险管理对于减少患者伤害具有重要意义。药品风险管理计划指导意见旨在指导国内药品生产企业开展风险评估和风险控制。根据本指导意见，药品生产企业应当在收集整理各种药品安全性资料的基础上，评估药品风险，制定和采取风险控制措施，在保证药品疗效的同时实现药品风险的最小化，从而最大程度地保障公众用药安全。本指导意见是根据我国国情，并参照了欧美关
2、于风险控制的主要思想而制订的。本指导意见适用于那些存在严重药品安全风险的药品。其他药品也可参照本指导意见实施。二、主要内容药品风险管理计划包括产品基本情况、药品安全性评价、药品不良反应监测与研究、实施风险控制措施必要性评估、第 2 页 共 11 页风险控制措施、风险控制措施汇总表六部分。（一）产品基本情况企业应当系统梳理药品信息，包括药品名称（包括商品名、通用名）、药品编码（如有）、批准文号、生产企业名称、中国首次获得上市许可和上市销售的时间、全球首次获得上市许可和上市销售的时间（如有）、药品药物类别与作用机制简述、适应症（或功能主治）、用法用量、剂型、规格等基本信息。对于未经系统上市前研究而
3、上市的药品，企业还需要梳理药品历史沿革，简要的研发情况、生产情况，以及目前所执行的国家标准等补充信息。（二）药品安全性评价企业应当系统梳理药品的非临床研究、临床研究以及药品上市后的使用与监测资料。在对资料进行系统梳理、综合评价的基础上，企业需要总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知严重风险和潜在严重风险，以及高危人群1.非临床研究资料。企业需要在系统梳理药品非临床研究资料的基础上，按照附件 1 要求完成非临床研究综述。在综述最后，企业需要总结：现有非临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；现有非临床研究资料可以解释临床存在的哪些安全性问题。第 3 页 共 11 页对于未经系统上市
4、前研究而上市的药品，企业可以总结为保证公众继续获得质量可控安全有效的药品，需要补充哪些非临床研究。2.临床资料。企业需要在系统梳理药品临床资料的基础上，按照附件2 要求完成临床资料综述。在综述最后，企业需要总结：现有临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题，哪些得到了非临床研究的支持，哪些需要重点关注并进一步研究，实际使用人群中哪些是未经上市研究的人群。对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业可以总结为保证临床继续安全有效地使用，需要补充哪些临床研究。3.不良反应/事件资料。企业需要在系统梳理药品上市后监测资料的基础上，按照附件 3 要求完成不良反应/事件资料综述。在综述最后，企业需要总结
5、：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、相关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要重点关注并进一步研究，这些风险是否存在高危人群。对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业可以总结为保证药品的临床安全使用，需要在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些信息。4.其他资料。第 4 页 共 11 页如果有食物-药物和药物-药物间相互作用的研究或文献资料，企业需要总结相关物质、相互作用效应、证据来源、可能的作用机制、潜在的健康风险，并讨论不同适应症人群可能发生药物相互作用的潜在风险。如果有可能的药物过量、病原体污染、滥用、超说明书使
6、用（尤其是儿童超说明书使用）等资料，企业也需要总结。5.总结突出安全性问题。企业应当在综合分析评价前述资料的基础上，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知严重风险和潜在严重风险，以及高危人群。（三）药品不良反应监测与研究针对每一个突出安全性问题，企业应当有针对性地开展不良反应监测以及相关研究。1.药品不良反应监测。企业应当建立健全药品不良反应监测与报告制度，对严重药品不良反应/事件主动开展调查，妥善处置，及时报告。企业应当规定：(1)不良反应监测与报告的组织体系和报告程序，说明企业内部组织体系及实施概况，如何实现AE的收集与报告，向管理部门（快速）报告的程序与要求；(2)定期汇总报告(
7、 如PSUR) 程序；(3)不良反应调查与处置程序，明确企业在发现问题后如何组织调查评价、如何处理、如何与管理部门沟通等。第 5 页 共 11 页2.研究。只有通过药物流行病学研究，企业才能确认药品是否存在安全性问题、总结出药品安全性问题的特征。企业需要针对每一突出安全性问题，确定是否需要开展研究、研究的目标与理由、研究方案的名称、研究期间发生重大安全事件的评价和处理程序等。企业需要汇总拟计划或已开展的研究信息，包括研究名称、方案版本、实施状况以及预期提交研究报告的时间。对于已完成的研究，企业需要汇总研究的主要结果与相关安全性数据（研究报告作为附件），以及企业依据该研究所采取的措施。（四）实施
8、风险控制措施必要性评估企业应当评价并判断药品标准、包装和说明书的修订是否已经足以控制某一突出安全性问题，是否有必要开展其他风险控制措施。如果企业认为某一突出安全性问题不需要采取风险控制措施，需要有充分的证据支持。企业还需要评价可能因药品名称、特征（制剂和包装的大小、外观和颜色）、使用说明、不正确给药方式、不同规格间视觉（或物理性状）的差异、儿童意外服用等原因所致的用药错误，同时提出减少错误用药的方法。（五）风险控制措施企业在实施风险控制措施必要性评估的基础上，确认需要采取风险控制措施的产品，提出拟采取的风险控制措施。第 6 页 共 11 页对于某一突出安全性问题，风险控制措施可以包括药品标准、
9、包装和说明书的修订，宣传教育，药品获得各环节的提醒以及限制药品获得等措施。企业可以根据不同品种以及不同的风险管理目的，决定采取一种或多种风险控制措施。所采取风险控制措施的种类多少与产品的风险大小无关，只为在特定条件下实现产品的风险控制。对于已知风险，企业可以不采取主动监测与相关安全性研究，而在实施风险控制措施必要性评估的基础上，直接采取风险控制措施。（六）风险管理措施汇总企业可以以列表形式汇总针对每一突出安全性问题所采取或拟采取的研究与风险控制措施。三、名词解释药品风险管理是指通过药品风险检测、风险识别、风险控制和风险交流以减少用药风险，并通过风险控制措施的有效性评估不断提升药品风险效益的平衡
10、点。药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好的发挥药品的效用、减少药品风险，使药品给用药人群所带来的风险最小化而制定的计划。药品风险管理计划是企业实施药品风险管理的重要文件。第 7 页 共 11 页药品风险是与药品有关的危及人体健康和生命安全的危险。已知风险：药品说明书已经收载的、或者因果关系已经明确的药品风险，可以是药品不良反应。潜在风险：药品说明书还未收载的、或者因果关系仍未明确的药品风险，可以是药品不良事件。实施风险控制措施必要性评估是在药品安全性评价、药品不良反应监测与研究的基础上，评估每一突出安全性问题实施风险控制措
11、施的必要性。四、参考文献1. Guidance for Industry Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment.FDA 2005.32. Guidance for Industry Development and Use of Risk Minimization Action Plans.FDA 2005.33. Format and Content of Proposed Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS), REMS Asses
12、sments, and Proposed REMS Modifications.FDA 2009.94. GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL product for human use.EMEA.2005.125. TEMPLATE FOR EU RISK MANAGEMENT PLAN. EMEA.2006.9第 8 页 共 11 页五、附件附件 1.非临床资料综述项目1.药学研究综述。2.毒理学研究综述，包括重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、致癌性等研究的综述。3.一般药理学研究综述，包括心血管药理（包
13、括 QT 间期延长）、神经系统药理等研究的综述。4.其他研究综述，包括药物相互作用机制研究、支持药品在特殊人群使用的非临床研究、以及与用药安全有关的其他研究。5.总结附件 2.临床资料综述项目与说明1. 临床试验综述。临床试验资料可以将上市前临床实验和上市后临床试验分别综述。企业可以根据不同适应症按照用药时间、剂量水平、年龄性别、人种、特殊人群、研究设计类型等指标分别总结用药人数、人时等数据。上市前临床试验还包含全面的生物学指标，可以通过与对照组比较不良反应/事件发生率以发现药品风险。2. 流行病学研究综述。流行病学研究资料可以采用描述性研究方法，逐一梳理第 9 页 共 11 页每一研究的研究
14、类型、研究人群、研究周期（用药时间）、用药人数、人时等信息。3. 上市后使用资料综述。企业可以根据不同适应症，分别按照年龄性别、剂量水平总结用药人数、人年（或包装）等药品上市后的使用数据。由于实际使用人数和人年（或包装）数据很难准确获得，如果用销售数据推算使用人数时，应当提供计算的具体情况及理由。企业可以根据上市后的实际使用数据，总结与说明书不同（包括超说明书使用）的实际使用情况。企业还可以汇总各国监管部门所采取的管理措施。4. 未经上市研究的人群。未经上市研究的人群是药品上市后使用的潜在高危人群。企业可以通过汇总上市前研究的用药人数、用药者年龄范围及研究的排除标准，分析实际用药人群与目标用药
15、人群之间的相关性，讨论现有人体安全性数据的局限性。企业可以讨论那些未列入药品禁忌症但在研究中被排除的患者的用药情况。企业还可以讨论特殊人群的用药安全，包括儿童、老人、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者（如心肝肾功能不全者)、与上市前临床试验病情严重程度不同的患者、具有遗传多态性的亚组人群、不同种族和/或人种。5. 总结第 10 页 共 11 页附件 3.不良反应/事件监测资料综述项目与说明1.药品不良反应/事件。企业应当建立企业药品不良反应/事件数据库，对药品不良反应/事件进行日常分析评价。企业需要总结数据库中所收集的新的药品不良反应/事件，分析其详细情况、报告来源、相关文献，提出是否需要进一步
16、开展研究或者采取风险控制措施等。企业还需要总结数据库中所收集的严重药品不良反应/事件，分析风险的严重程度与结局、风险的性质和严重性、在研究中的不良反应/ 事件数以及 95%可信区间、不良反应/事件的背景发生率、风险因素、可能的发生机制、可预防性、该事件对公众健康的潜在影响、证据来源以及所采取的管理措施等。2.同类药品的不良反应/事件信息。 （是指本企 业还是所有企业产品?）如果该药品具有相同药理学作用的同类药品，企业需要在总结该药临床试验中发生药品不良反应/事件数的同时，总结同类药品发生同一不良反应/事件的数量，并讨论该风险是否是同类药品所共有的风险。如果不是，企业需要证明结论的合理性并提供证据。3.适应症和严重不良反应的流行病学资料。企业需要尽可能地总结每一适应症目标人群的人口学第 11 页 共 11 页特征、发病率、患病率、死亡率、以及重要并发症。企业需要尽可能地总结发生严重不良反应的目标人群在未用药情况下的发病率、患病率、死亡率资料，以及相关的风险因素。4.风险管理计划联系人企业应当明确负责药品安全事务的企业领导是“风险管理计划”联 系人，相关文件需要 说明联 系人的职务、资质、联系方式（通讯地址、邮编、传真、手机、电子邮箱）等信息。企业提交给管理部门的药品风险管理计划应当有联系人的亲笔签名。如果联系人发生变动，企业应当及时报告。5.总结
