1、第三十四章 影响血糖的药物型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素糖尿病分两种类型型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。口服降糖药根据作用机制分四类：磺酰脲 格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲胰岛素分泌促进剂非磺酰脲 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈双胍类 二甲双胍胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 盐酸吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖醛糖还原酶抑制剂第一节胰岛素类药物胰岛素是由胰脏 细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。一、胰岛素结构特点1.由
2、A、B 两个肽链组成。2.人的胰岛素 A 链有 11 种 21 个氨基酸， B 链有 16 种 30 个氨基酸，合计由 17 种 51 个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使 A、B 两链连接起来3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体与两个锌原子结合形成复合物。二、性质1.有典型的蛋白质性质，两性，等电点在 pH5.355.45。2.易被强酸、强碱破坏，热不稳定。微酸性下稳定。3.在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。4.溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。5.贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在 28条件下冷藏保存。已开
3、瓶使用的注射液可在室温（最高 25）保存最长 46周。粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10-25。三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。根据作用时间长短可分为六种：（7 个代表药如下）（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素） ；（二）短效胰岛素（普通胰岛素） ；（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素） ；（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素） ；（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素） ；（六）双时相胰岛素（预混胰岛素） 。（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）1.门冬胰岛素（新）：是将人胰岛素 B 链 28 位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。故皮下注
4、射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药 10min 内须进食含糖类的食物。2.赖脯胰岛素（新）：是将人胰岛素的 B 链 28 位和 29 位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。（二）短效胰岛素（普通胰岛素）普通胰岛素：又名短效胰岛素、速效胰岛素。来源包括动物和人胰岛素。动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）低精蛋白锌胰岛素（新）：由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最
5、低，缓慢溶解吸收，作用时间延长。加入微量锌使其稳定。适合于血糖波动较大，不易控制的患者。（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）精蛋白锌胰岛素（新）：是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓慢，作用持续时间更长。作用维持 24-36h。（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）1.甘精胰岛素（新）：是以甘氨酸取代 A 链 21 位的门冬酰胺，在 B 链的 C 端增加两个精氨酸（31 和 32 位） ，皮下注射后易产生沉淀，故可形成储库，缓慢释放药物，因此每天给药 1 次，在 24h 内持续释药而无峰值变化。2.地特胰岛素（新）：是 B 链 29 位赖氨酸的 N 上 1
6、4-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链与血浆白蛋白结合而产生长效作用。（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）第二节 胰岛素分泌促进剂可促使胰岛 细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂都有磺酰脲类基本结构，苯环上取代基 R 和脲 N 上取代基 R不同。1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位引入较大结构，脲基末端带有环己烷脂环。2.性质：（磺酰脲类的共性）：具有弱酸性， （脲氮原子上氢质子解离） ，可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进行含量测定。脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。3.代谢：环己烷羟基化代谢产物仍有活性，活性产物是
7、反式 4-羟基格列本脲和顺式 3-羟基格列本脲。4.强效降糖药，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用。5.药物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡嗪环，相同是脲基末端带有环己烷。2.作用特点：除能促进胰岛 细胞分泌胰岛素，还能刺激胰岛 细胞使胰高血糖素分泌受抑制，降低餐后血糖作用明显。3.代谢：与格列本脲类似，环己烷的反式 4-羟基物及少量的顺式 3-羟基物。另外吡嗪环的开裂代谢失活。
8、1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有异喹啉酮，相同是脲基末端带有环己烷。2.作用特点：与其他磺酰脲类降糖药不同，只有 5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中度肾功能减退者。半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有小的取代基甲基，脲基末端带有双戊环。2.作用特点：多重作用，既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能。可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡咯酮，脲基末端带有甲基环己烷。2.代谢：脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己
9、基仍有明显的降血糖作用。3.作用特点：高效、长效、用药量少、副作用小等优点，可与胰岛素同时使用，具有较强的节省胰岛素作用。二、非磺酰脲类词干是：“xx 格列奈”非磺酰脲类的作用特点：1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。2.与磺酰脲类的作用机制相同，均是通过与胰岛 细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。3.非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对 K+-ATP 通道具有 “快开”和“快闭”作用，起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式（即餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态） ，被称为“餐时血糖调节剂” 。瑞格列奈 1.结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。
10、2.含有一手性碳原子，S-（）-异构体的活性是 R-（）-异构体的 100 倍， 临床上使用其 S-（）-异构体。3.构象分析其优势构象呈 U 型，其中疏水性支链处于 U 型的顶部，U 型的底部是酰胺键，无活性的类似物不呈现此构象。4.作为餐时血糖调节剂，在餐前 15min 服用，用于型糖尿病、老年糖尿病患者。那格列奈 1.结构是 D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。2.是手性药物，其 R-（）异构体活性高出 100 倍。3.代谢：至少产生 8 种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。4.应用特点：适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的 2 型糖尿病患
11、者，使用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。米格列奈 作用特点：降血糖作用更强，起效更迅速，作用时间更短。在有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加 50%，故其作用就像是一个“体外胰腺” ，只是在需要时提供胰岛素。临床上主要用于降低餐后高血糖。第三节胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗，对 2 型糖尿病产生治疗作用，按结构分两类：1.双胍类（二甲双胍） ；2.噻唑烷二酮类（盐酸吡格列酮） 。二甲双胍 1.结构及性质：双胍，易溶于水；具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的 1%水溶液的 pH 为 6.68，呈近中性 。2.代谢：很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎
12、全部以原型由尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。3.作用特点：具降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的 2 型糖尿病患者的首选药。吡格列酮 1.结构含噻唑烷二酮，吡啶。2.机制与特点：为高选择性 PPAR 激动剂（过氧化物酶体增殖体活化受体 ） ，通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素，有助于降低冠心病、脑卒中等心脑血管疾病发生的危险。第四节 -葡萄糖苷酶抑制剂1.阿卡波糖 1.微生物中分离得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。2.构效关系表明，其活性部位包括取代的环己烯环和 4，6-脱氧-4-氨基-D-葡萄糖。3.代谢特点：
13、口服后很少吸收，被肠内的酶和菌群所代谢。大约 35%的药物以代谢物的形式被吸收。4.副作用：胃肠道功能紊乱，禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患者。如果出现低血糖，需要给予葡萄糖。米格列醇 1.结构类似葡萄糖，对 -葡萄糖苷酶有强效抑制作用。2.高剂量时，则出现明显饱和状态。伏格列波糖 1.是氨基糖类似物（氨基醇） 。2.作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对 -淀粉酶几乎无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。第三十五章 骨质疏松症治疗药骨质疏松症是全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低，骨组织细微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折。骨质疏松症有原发性（绝经期后骨质疏
14、松症和老年性骨质疏松症）和继发性（某些疾病或药物引起） 。1、按作用机制可分为两类：（1）抑制骨吸收：盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇。（2）促进骨形成：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米磷酸二钠、依替膦酸二钠。（钙剂、维生素 D 可促进骨的矿化，对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。 ）一、促进钙吸收药物主要有雌激素相关药物和维生素 D 类药物。盐酸雷洛昔芬 1.结构：含苯并噻吩、哌啶。2.机制：选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。3.可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。长期服用时应同时补钙和维生素D。4.副作用：热潮红和腿痛性痉挛。另不
15、适用于男性。维生素 D 类药物 1.基本结构：维生素 D3 可促进对钙、磷的吸收，维生素 D3 须在肝脏和肾脏两次羟基化，先转化为 1-羟基（阿法骨化醇） ，再 25 位羟基化，即 1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。由于老年人肾中1-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素 D3 活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内可进一步转化为 1,25-二羟基维生素 D3 后，适合老年人使用。或者直接用骨化三醇。2.共同性质：对空气、热和光敏感。不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中会发生可逆的同分异构反应，生成前 -骨化醇（或前骨化三醇） 。故须避光贮存于氮气保护的 28的密封容器中，容器一旦开启，
16、则应立即使用。3.共同用途：用于绝经后及老年性骨质疏松症生成。二、抗骨吸收药物阿仑膦酸钠 1.结构为氨基双膦酸盐（该类药物共性） 。2.抗骨吸收作用强，且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素 D 合用治疗骨质疏松症。3.双膦酸盐类的药代动力学：（共性）口服吸收差，空腹状态生物利用度为 0.7%6%。食物，特别是含钙阳离子的，易与双膦酸盐形成复合物，减少药物吸收。药物不在体内代谢，以原型从尿液排出。肾功能不全者慎用。4.不良反应（双膦酸盐共性）：消化道症状，为避免药物刺激上消化道，患者应在清晨、空腹时服药（早餐前至少 30min） ，用足量水（至少 200m1）整片吞服，然后身体保持立位（站立或端坐）3060min。服药前后 30min 内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。利塞膦酸钠 特点：用于防治绝经后骨质疏松症。不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱，应遵守同阿仑膦酸钠一样的服药注意事项。帕米磷酸二钠 特点：用于多种原因引起的骨质疏松症，恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解，可消除疼痛。静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状依替膦酸二钠 特点：具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨矿化和骨形成。用于防治各种骨质疏松症，也用于严重高钙血症。大剂量用于预防和治疗异位骨化，可能出现骨软化症和骨折。
