1、非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展在刚刚结束的 2014 年美国泌尿外科年会上，对非肌层浸润性膀胱癌的诊治策略进行了较为详细的阐述，总结了近年来较权威的一些观点，现介绍给大家，以供参考。根据统计学家预测 1，美国 2014 年将新发膀胱癌病例 74690 例，死亡15580 例，约 89%的患者年龄在 55 岁以上，是男性中在前列腺癌、肺癌、结直肠癌之后占第 4 位的肿瘤。在女性常见肿瘤中占第 10 位。也是从确诊到死亡花费最多的肿瘤之一。准确的进行膀胱癌临床分期和病理分级依赖于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）以及膀胱镜活检的质量。对于 T1G3 的患者强烈推荐进行二次 TUR再次评估其分级
2、、分期。需要关注的特点包括肿瘤单发还是多发、有无合并原位癌（CIS） 、肿瘤的大小以及术后 3 个月随访时的情况等。膀胱癌的治疗采取多阶段干预策略。对于肉眼可见的肿瘤，主要行 TURBT治疗，化疗及免疫治疗所起的作用有限；围手术期的治疗比如术后即刻灌注化疗则主要是防止肿瘤的种植；对于亚临床的残留肿瘤，化疗和免疫治疗占据重要的地位；化学预防则是针对新生的原发肿瘤。一、膀胱肿瘤的风险分层与治疗策略的选择根据 EAU 2013 年的指南，非肌层浸润性膀胱癌分为以下 3 种情况：低风险：T aG1，单发，初发，肿瘤直径在 3cm 以内。在所有膀胱癌中约占50%。 中风险：多发肿瘤，复发的 Ta 肿瘤，
3、低级别，最大径在 3cm 以内。约占 35%。高风险：CIS，T aG3 或者 T1G3；复发的多发 Ta 低级别肿瘤且直径在3cm 以上。约占 15%。不同风险的非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略也随之不同。低风险：只需围手术期化疗（术后即刻灌注化疗） 。中风险：围手术期化疗+诱导化疗+/-维持化疗。高风险：围手术期化疗+ 诱导卡介苗（BCG）治疗 +维持 BCG 治疗，通过膀胱镜、尿脱落细胞学以及活检来评估疗效。这里有必要指出，临床上高风险非肌层浸润性膀胱癌的分期经常会偏低，以下情况往往提示可能会出现低估分期的可能；不完全的 TUR；TUR 标本组织中未见肌层；多发或较大的肿瘤；合并 CIS；淋
4、巴管和血管受累；双合诊可触及膀胱区肿块；肾积水；前列腺尿道受累。这里涉及到一个定向活检的问题，其目的是发现肉眼不可见的 CIS。一般来说定向活检的指征包括无法解释的尿脱落细胞阳性、怀疑或者曾有 CIS 病史、高级别膀胱肿瘤。对于高级别的复发性膀胱癌还要评估上尿路和前列腺尿道的情况，前列腺尿道活检需在精阜附近5、7 点处取材，判断有无 CIS。手术的质量和病理重现的水平直接影响对肿瘤分级、分期的准确判定，从而直接影响肿瘤复发或进展的风险，进而决定治疗的方案。一些病理变异（如微乳头） 、是否合并 CIS、有无血管浸润、肿瘤的数目及大小以及患者的年龄都会影响治疗的效果。二、膀胱肿瘤标志物及新的检查方
5、法传统的尿脱落细胞学结果判定不一，敏感性较低。因此人们发展了各种尿液肿瘤标志物用于辅助膀胱镜检查，甄别不典型病变的性质，同时作为膀胱治疗后的监测。新近有研究将肿瘤标志物用于膀胱肿瘤的筛选、检测其他类型的肿瘤以及判断肿瘤的分级。常用标志物检测包括 BTA、NMP22、FISH 、ImmunoCyt 等，BTA+NMP22比 FISH 用的更普遍。根据不同文献报道综合来看， NMP22 敏感性为 67%，特异性为 75%； BTA 敏感性为 68%，特异性为 74%；FISH （Urovysion）敏感性为 79%，特异性为 88%； ImmunoCyt 敏感性为 77%，特异性为 76%。目前对
6、于将肿瘤标志物用于筛选是否能够使患者获益仍存在争论。如NMP22 的一项筛选研究中，其敏感性为 97%，但特异性仅为 28%，阳性预测值为 12%，不能作为筛选指标。对于术后的监测随访来说，要避免膀胱镜检需要高阴性预测值（NPV）的检测手段。多数研究证实，FISH（Urovysion）的 NPV 在 80%以上。同时脱落细胞+ImmunoCyt 以及脱落细胞 +NMP22 也有高的敏感性和 NPV。因此认为这些手段能够帮助决定是否进行膀胱镜检。在判定不典型的脱落细胞学结果方面，研究显示对于脱落细胞学可疑的患者，如果 ImmimoCyt 或者 FISH 阴性，则高度提示膀胱镜结果阴性。另外，根据
7、不同的研究，如果 BCG 治疗后 FISH 阳性，则复发率为52%100%，如果 FISH 阴性则复发率为 25%52%。因此认为 BCG 治疗后FISH 检测结果可以预测复发率和预后，而且 FISH 检测对于 BCG 治疗后可疑的脱落细胞结果也有价值。目前国际上比较一致的看法是 2，尿液肿瘤标志物检测可以但并不推荐用于低级别非肌层浸润性膀胱癌患者在标志物指导下的随访，也不建议用于高级别非肌层浸润性膀胱癌的监测。因此临床上往往将其用于鉴别可疑的尿脱落细胞学结果、BCG 治疗后的预后判断，在某些病例中还可以和膀胱镜一起作为随访手段。而并不是用于常规血尿的筛查、常规的随访或者作为膀胱切除术后上尿路
8、的常规监测。新近发展的膀胱肿瘤检查方法包括荧光膀胱镜、NBI （窄谱成像） 、OCT（光学相干断层扫描）等。这些检查手段的目的都是为了增强肿瘤的肉眼辨识度，以评估 TUR 是否完全、提高诊断的特异性，进而可能进行肿瘤的实时分级、分期。综合不同的研究结果显示，对于 CIS 的检出率，白光膀胱镜的敏感性为 60%，荧光膀胱镜的敏感性为 90%。研究发现白光膀胱镜电切后再行二次 TUR 的肿瘤检出率为 25%41%，而荧光膀胱镜电切后二次 TUR 的肿瘤检出率为 4.5%16%，显示荧光膀胱镜 TUR 的完全切除率更高 3。因此指南推荐荧光膀胱镜可用于肿瘤的初始检测，对于之前没有应用荧光膀胱镜的复发
9、肿瘤、脱落细胞学阳性而白光膀胱镜阴性的患者，都推荐进行荧光膀胱镜检查。NBI 技术可以增强膀胱黏膜表面和上皮下血管的可视度，增强辨别黏膜和肿瘤的能力，而同时假阳性率无显著增加。有证据显示 NBI 可以多检出 13%的膀胱肿瘤 4，更准确的鉴别 BCG 治疗后复发的肿瘤，而且几乎不需要特殊训练。随机对照研究显示 NBI 与白光 TUR 相比具有较高的无复发生存率 5。三、膀胱灌注化疗常用的膀胱灌注化疗药物包括噻替哌（烷化剂，抑制 DNA 活性） 、丝裂霉素 C（ MMC，抗生素，可抑制 DNA 的合成） 、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星（均为抗肿瘤抗生素，抑制 DNA 合成）以及吉西他滨（脱氧胞苷类
10、似物，抑制 DNA 合成） 。膀胱灌注化疗为局部治疗，低渗透性，几乎不吸收进入血液循环。其作用受膀胱内环境如 pH 值、稀释程度、代谢等的影响，因此不一定能发挥正常的药理作用。目前不同药物之间进行直接比较的研究很少。对于 7 项随机对照研究的 Meta 分析显示 6，单次 TUR 术后（即刻）灌注化疗可以使肿瘤复发率下降 11%。值得注意的是，主要是低风险患者获益，高风险或者联合 BCG 治疗的患者是否获益尚不清楚 7。因此 TURBT 术后单次灌注化疗适用于初发、单发、低级别的膀胱肿瘤，还可以考虑应用于大多数乳头状瘤患者。MMC 多次灌注（每周 1 次，共 5 次）较单次术后灌注可以减少复发
11、率，但是对肿瘤进展无影响。随机对照研究显示，MMC 维持灌注化疗（每周 1 次6+每月 1 次 3 年）可以减少中度风险膀胱肿瘤患者的复发率 8。近期的安慰剂对照研究表明，吉西他滨和 Apaziquone（MMC 的变构体）灌注化疗并无获益，但还需等待进一步研究的结果。常用膀胱灌注化疗方案：MMC3040mg 溶于 2050ml 盐水，或阿霉素4050mg 溶于 50ml 盐水，或表阿霉素 80mg 溶于 50ml 盐水，保留 12h，术中或术后进行，最好在 TUR 术后 24h 内灌注。膀胱灌注化疗（6 周疗程诱导化疗）的常见不良反应包括化学性膀胱炎（约 15%30%，阿霉素最容易出现）和膀
12、胱挛缩（2%3% ） 。全身的不良反应罕见，所有膀胱灌注化疗药物的全身不良反应都比 BCG 要小。在可能出现膀胱穿孔时不要进行即刻灌注，BCG 绝对不可用于术后即刻灌注。要提高膀胱灌注化疗的疗效，其要点在于：增加药物的浓度或者剂量，寻找更好的药物，增加药物黏膜的渗透性，增加药物的停留时间。一般认为 MMC 灌注化疗的最佳方案 9：40mg 溶于 20ml 盐水以增加药物浓度；灌注前晚和灌注当日凌晨服用 1.3g 碳酸氢钠以碱化尿液；适度脱水；灌注前排空膀胱。有研究显示 MMC 合并热疗（利用微波系统经尿道导入热能，持续 60min） ，可增加膀胱壁细胞对 MMC 的渗透性，可使无疾病生存期显著
13、延长，其主要不良反应是膀胱刺激症状 10。另外，还有研究认为通过腹壁电极和导流管导入电流也可以增加 MMC 的吸收，从而达到和 BCG 类似的治疗效果 11。在增加药物滞留时间方面，有研究显示纳米颗粒包裹的多西他赛可增加药物停留在黏膜上的时间 12。另外还有学者进行了膀胱灌注基因治疗的研究，灌注后 46d 可以诱导尿液中干扰素（IFN）的产生。膀胱灌注化疗可以减少复发率，尽管对于高危患者的效果不如 BCG，但是比 BCG 不良反应要小。 TUR 术后即刻灌注有效，特别是对于低危患者；对于中危患者，多次灌注比单次灌注效果好，但维持灌注的地位尚不清楚，另外对于中危患者来说，膀胱灌注化疗是 BCG
14、治疗的合理替代方案。所有的膀胱灌注化疗对肿瘤的进展不产生影响。四、膀胱灌注免疫治疗免疫治疗药物主要是 BCG 和 IFN。BCG 的作用机制是刺激宿主的炎性反应，释放细胞因子，可以和 IFN 联合使用；IFN 的作用机制是激活淋巴细胞，释放细胞因子，激活巨噬细胞，具有抗肿瘤细胞增生作用和抗血管生成作用。目前国际上应用较多的是 BCG 灌注治疗。BCG 膀胱灌注治疗的适应证：所有高危的非肌层浸润性膀胱癌患者高级别 Ta，T 1，T is；多发、复发、3cm 以上的 Ta 低级别肿瘤；是初发上述肿瘤的标准治疗方案；对于复发的上述肿瘤，未进行过 BCG 治疗的患者、BCG 治疗失败但无膀胱切除指征或
15、不适合进行膀胱切除者也可以进行 BCG 膀胱灌注治疗。BCG 膀胱灌注治疗的禁忌证：由于 BCG 是减毒的活分枝杆菌，因此在有明显肉眼血尿、损伤性留置尿管以及尿路感染时不适于 BCG 膀胱灌注；Remicaid（Infliximab，英夫利昔单抗）是肿瘤坏死因子拮抗剂，可以阻断 T 细胞免疫，这种情况下有活力的结核杆菌具有很高毒性，因此 Remicaid 治疗的患者也是 BCG 治疗的禁忌人群。老年或免疫抑制的患者不适于进行 BCG 治疗，因为这些人群没有足够的免疫应答。目前的研究显示，对于 Ta，T 1 和 CIS 患者，TURBT 后进行 6 周 BCG 诱导治疗优于单用 TURBT，初始
16、完全缓解率达 50%70%（1A 级证据） 。第 2 个 6周疗程作为挽救治疗有 10%22%的有效率。BCG 维持治疗可以提高无复发生存率和无进展生存率（1B 级证据） 。BCG 只有在进行维持灌注治疗时才优于MMC（ 1A 级证据）和表柔比星（1B 级证据） 。全量 BCG 进行 3 年的维持灌注治疗对于高危患者来说是最佳治疗方案（1B 级证据） ，但有研究表明，仅有 16%的患者能够完成 36 个月的 BCG 治疗。对于合并 CIS 的膀胱肿瘤患者，BCG2 个诱导疗程治疗失败后不应该再进行第 3 个疗程的治疗（2B 类证据） 。1 年以后复发的患者能够用 BCG 再次达到完全缓解。鉴于
17、 BCG 膀胱灌注的不良反应，BCG 的剂量调整是一个值得探讨的课题。有证据显示，有时候仅需标准剂量的 1/100 即可达到合适水平的细胞因子反应；出现不良反应时应逐渐减量（1/2，1/3，1/10，1/30，1/100 ）而不是放弃 BCG治疗，以免让那些可能通过 BCG 灌注获益的人群丧失了得到治疗的机会。有研究显示标准剂量和 1/3 剂量的诱导治疗疗效类似，但另外一些研究有不同的结论。EORTC 30962 研究表明 13：BCG 进行 3 年维持治疗的毒性和 1 年维持治疗相比并无显著增加；BCG 进行 3 年和 1 年维持治疗组的复发率有差异；BCG全量 3 年维持治疗组的 5 年无
18、疾病生存率最高，而 BCG1/3 剂量 1 年维持治疗组的 5 年无疾病生存率最低；BCG 联合 IFN 治疗以前未使用过 BCG 的患者并未显示获益。其结论认为：单个疗程（6 周）的 BCG 诱导治疗并不足够；所有患者都应接受 BCG 维持治疗；有时较小剂量的 BCG 也可能达到同样效果；INF 只有在 BCG 诱导治疗失败时才使用。BCG 第 1 个疗程结束后治疗方案的选择：多发/复发的低级别 Ta可考虑换成膀胱内灌注化疗，并酌情加用电灼/电切治疗。 CIS 或高级别 TaBCG 治疗至少 68 周后，再次评估患者；试行 36 周的第 2 个疗程，20%30%的患者会显效。高级别 T1肿瘤
19、进展的风险较高，需重复疗程；一旦出现治疗失败的征象即应考虑膀胱切除术。BCG 治疗失败的几种情况：无法耐受：不能耐受不良反应。抵抗：第1 个疗程后评估时病灶持续存在（但在第 2 个疗程时显效） 。难治：在 2 个疗程后病灶仍持续存在。复发：一开始有效，但出现早期（1 年以内）或晚期（1 年以上）复发。BCG 治疗失败后需要选择解救治疗方案。目前的研究认为，BCG 失败后再选择“标准”的膀胱内灌注化疗，或者在第 2 个疗程后继续 BCG 治疗都是无效的（除非 1 年以后再进行 BCG 治疗） 。目前可选的解救治疗方案有BCG+INF、最佳 MMC 膀胱灌注治疗、戊柔比星、吉西他滨、多西他赛、联合
20、化疗以及放疗等。正在进行研究但尚未批准的方案有新抗癌药Apaziquone（ EoQuin） 、电化学灌注 MMC（Electromotive MMC，EMDA） 、MMC 结合微波热疗（Synergo microwave MMC） 、新的免疫治疗、新的导入系统如基因治疗和多西他赛纳米颗粒等。对于 BCG 治疗失败的患者，目前指南推荐膀胱切除术是适合手术的高危患者最安全的治疗手段。BCG 失败后放疗的地位尚未明确，最佳的解救性膀胱灌注治疗方案也尚不清楚，联合化疗可能是最有希望的手段。迄今所有 BCG 失败后的治疗最高的显效率也只有 20%40%，显效的患者似乎可以受益，但是很难准确预测哪些患者
21、可以显效。高危患者出现肿瘤进展的风险很高。Meta 分析显示 14，BCG 膀胱灌注治疗导致的膀胱炎较 MMC 组显著为多（53.8% vs 39.2%） 。而 BCG 的并发症除了尿频、尿急、血尿等膀胱刺激症状外，还可出现发热、前列腺炎/附睾炎、BCG 血症/ 炎、关节痛/ 关节炎、皮疹、膀胱挛缩、肾脓肿、败血症。其他少见并发症包括脓肿、感染性动脉瘤、 （眼）球后肉芽肿、粟粒性肺结核、肝炎、动静脉瘘、迟发性膀胱溃疡、细菌性动脉瘤。BCG 毒性的管理包括局部刺激症状、全身毒性以及 BCG 败血症的处理。下面分别对 3 种情况进行阐述：1.持续刺激症状（持续 48h 以上同时伴或不伴有发热/不适
22、）：异烟肼（INH）300mg/d+维生素 B6 50mg/d；可考虑氟喹诺酮类药物以防止 INH 耐药；暂停 BCG 治疗直到症状缓解；下次 BCG 治疗前 1d 开始予以 INH 直至治疗后再持续 3d。也有研究进行膀胱内灌注治疗膀胱刺激症状：将呋喃妥因 200mg、盐酸丁卡因 1g、甲基强的松龙 165mg 用蒸馏水配置成 1L 溶液后进行膀胱灌注，每次约 50ml，尽可能保留，持续 5d 以上，发现有 94%的患者夜尿和疼痛症状缓解15。2.全身毒性（发热超过约 39.5，约 3%的患者出现）：住院治疗；INH300mg/d+利福平 600mg/d；加用氟喹诺酮类药物。3.BCG 败血
23、症（ 0.4%的患者出现，和 BCG 经血途径吸收有关）：每日INH+利福平+ 乙胺丁醇 1200mg，或环丝氨酸 500mg；加用氟唆诺酮和氨基甙类抗生素以广谱覆盖；如果症状未缓解，加用强的松 40mg/d（治疗过敏反应） ；继续三联抗结核方案 36 个月；患者以后禁用 BCG。关于特殊人群 BCG 的应用也进行了相关研究。有人工植入物的患者可以应用 BCG 灌注治疗；进行过器官移植的患者或许也可以进行 BCG 治疗，但效果可能不理想；对类固醇治疗的患者也可以进行 BCG 治疗 16-18。非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略与其风险分层有密切关系，因此对肿瘤进行准确的评估是治疗的基础，重复 TUR
24、 有助于避免出现低估分期的风险。如果进行无效的膀胱灌注治疗，那治疗时间越长肿瘤转移的几率越大。高风险膀胱肿瘤的 10 年复发率在 70%以上，因此有必要进行终身随访。参考文献1 Siegel R, Ma J, Zou Z, et a1. Cancer statistics, 2014J, CA Cancer J Clin, 2014, 64 (1): 9-29.2 Kamat AM, Hegarty PK, Gee JR, et a1. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Screening, diagnosi
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