1、肺血管疾病,广东省人民医院 广东省心血管病研究所 孙家珍,前言肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压.由于发病率、致残率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生保健问题.近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南.特发性肺动脉高压在美国发病率大约为1-2/百万，按各类型肺动脉高压计发病率超过30-50/百万.目前, 我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高,如肺栓塞误诊率高达70%,主要是诊断程序不清楚,且治疗混乱.,肺血管疾病包括肺动脉高压肺栓塞深静脉血栓,肺动脉高压诊断和治疗（一）,肺动脉高压定义 肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和
2、肺血管阻力 增加,致右室扩张,引起心力衰竭及死亡低氧血症导致进行性、严重的残疾右心导管测量静息肺动脉压力大于25mmHg，运动状态下大于30mmHg,肺动脉高压的分类 2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内 科治疗指南，很多概念发生了变化.分类标准进 行了部分修订 1.停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称,停止使用继发性肺动脉高压的诊断名称 2.增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，FPAH） 3.对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类 4.重新确定危险因素和相关因素 5.对先天心重新分类,2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南 1.肺动脉高压:1特发性肺动脉高压(id
3、iopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)2家族性肺动脉高压(FPAH)3相关因素所致：胶原性血管病-BMPR-II；分流性先心；门静脉高压;HIV感染；药物/毒性物质（食欲抑制剂；BMPR-II）其他：I型糖原过多症；高-雪氏病；甲状腺疾病；遗传性出血性毛细血管扩张症；血红蛋白病;骨髓异常增殖症;脾切除4新生儿持续肺动脉高压5因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压：肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤,2.肺静脉高压:主要累及左房或左室的心脏病二尖瓣或主动脉瓣疾病 3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压:慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡
4、低通气综合征慢性高原病新生儿肺病肺泡-毛细血管发育不良,4.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压:血栓栓塞近端/远端肺动脉远端肺动脉梗阻:肺栓塞(血栓,肿瘤,虫卵和/或寄生虫,外源性物质)原位血栓形成 5.混合性肺动脉高压:类肉瘤样病; 组织细胞增多症;纤维素性纵隔炎; 淋巴结增大/肿瘤;淋巴管瘤病,2001年发现骨形成蛋白型受体 （bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -),目前证实BMPR2基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因.另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPR2基因突变.遗传学研究
5、证实,不到20%的BMPR2携带者出现肺动脉高压的临床症状.这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用,肺循环高压的病理生理 遗传学因素 炎症 过度循环的剪切应力 (原发性肺动脉高压) (胶原血管炎) (分流、心衰） 阻塞 低氧（血栓栓塞性肺动脉高压） （COPD）血管内皮细胞的中心作用重塑 血管收缩 血栓形成,肺动脉高压预后生存中位数 1年 2年 3年 5年 10年NIH 2.8年 68% 48% 34% 印度 22月 48% 32% 12%艾森曼格 97% 89% 77% 特发性PH 77% 69% 35%华法林治疗 91% 62% 47% 无治疗 52% 31% 31
6、%原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2.8-4年; 5年生存率为24%;心性水肿生存时间小于2年,特发性肺动脉高压诊断IPAH是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压. 经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压,必须作右心导管若肺毛细血管嵌压20mmHg,可诊断IPAH. 1.首先须排除其他疾病至肺动脉高压. 辅助检查项目: 包括心电图、超声心动图、胸部CTA及MRI、肺功能、V/Q、睡眠检测、自身抗体检测、肝功能检测、血红蛋白电泳、HIV抗体、肺动脉造影、右心导管（肺动脉高压定义为平均肺动脉压25mmHg肺毛细血管压15mmHg） 2.基因检查,美国国立卫生研究院规定，在静息状态下心导管
7、 测定MPAP25mmHg 或在运动状态下MPAP35mmHg,可诊断肺动脉高压.将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26-30mmHg 中度肺动脉高压MPAP36-45mmHg重度肺动脉高压MPAP45mmHg 或用肺动脉收缩压来分级轻度肺动脉高压40 - 55 mmHg 中度肺动脉高压 55 75 mmHg重度肺动脉高压大于 75 mmHg,WHO采用纽约心功能分级系统（NYHA）对肺动脉压进行功能分级 有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等 有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等
8、 有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等 有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或乏力、轻微活动即可引起上述症状,肺动脉高压治疗,常规治疗的标准方案：利尿剂、地高辛、吸氧、华法林 血管扩张剂：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制 剂、 NO和L-精氨酸、腺苷 其他药物：1-肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、镁离子、5-羟色胺受体阻滞剂、ACEI、ATIRA 基因治疗 介人治疗 肺移植,利尿剂：治疗合并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血压、肾衰、晕厥吸氧：低氧是强烈的
9、肺血管收缩因子，血氧饱和度始终维持90%以上对病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准，对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛：可治疗右心衰和/或房性心律失常华法林：IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成.用华法林治疗INR目标值约1.5-2.5.继发其他疾病的肺动脉高压,是否抗凝治疗存在争议,基因治疗,2000年发现50%家族性PH患者存在染色体2q33上的编码骨形成蛋白型受体BMPR- 基因突变.25%-30%散发性PH也有BMPR- 基因突变.有希望成为将来治疗PH的一个重要手段.,介人治疗-经皮球囊房间隔造口术,1983年Rich等报道用此方法治疗
10、难治性PPH. 适应证:重度肺动脉高压(PASP70mmHg)经充分内科治疗仍反复晕厥和/或右心衰静息状态动脉氧饱和度80%,红细胞压积35% (确保术后维持足够的血氧运输),肺移植,器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施. 1981年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压,明显延长生存期.20世纪90年代以单肺或双肺移植替代了心肺联合移植.术后1年生存率60-80%, 4年生存率44-72%影响长期生存率与排斥反应、条件致病细菌感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关,血管扩张剂,钙离子拮抗剂（CCB） 前列环素（PGI2）及类似物 内皮素受体拮抗剂（ET-I） 磷酸二酯酶抑制剂（PDE-I） NO 及
11、L-精氨酸 腺苷 用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验，根据结果指导用药.试验常选用作用强、半衰期短的药物，如NO、 PGI2、腺苷. 目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮.试验过程中每10-15分钟监测一次血流动力学指标,原发性肺动脉高压处理程序,急性血管反应试验 吸入NO PAP PAP NYHA 口服Beraprost PVR PVR - 口服bosentan 无明显变化口服CCB NYHA NYHA 持续静脉点滴PGI2 NYHA 口服bosentan 吸入伊洛前列素 房间隔造口术 or 口服Beraprost(贝前列环素） 肺移植皮下注射Treprostinil（曲前
12、列环素）,急性血管反应试验主要的适应证:特发性肺动脉高压,儿科患者敏感率更高.结缔组织病相关的肺动脉高压,敏感率较低.如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严重右心功能衰竭,无法接受钙通道拮抗剂治疗,不必进行血管扩张试验2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明 确指出,对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗剂治疗前,必须进行血管扩张试验,不能根据 经验用钙通道拮抗剂,以免加重病情.此点对我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义,急性血管反应试验判断标准 （尚无公认）,1. PAP和PVR下降20% 2. 心排血量增加或不变 3. 体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性
13、判断标准: PAP下降10-35mmHg,伴心输出量不变或增加. WHO指南标准PAP至少下降10-40mmHg 也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价.,钙离子拮抗剂（CCBs）,80年代开始应用CCBs治疗特发性肺动脉高压. 机制:抑制血管平滑肌L-型电压门控型钙通道,减少钙离子内流,使血管平滑肌舒张. 应用方法:用导管监测对短效血管扩张剂的反应,如 有反应,用CCB常常有效,但CCBs约对20-25%(10%15%)的特发性肺动脉高压有效.继发性肺 动脉高压作用慎微. 大剂量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地尔硫卓60m每小时增量直致PAP及PVR下降20%的有效剂量,取半量每6-8小
14、时一次.,前列环素及其类似物,前列环素（PGI2）： PGI2 是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉有强大的舒张作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纤维化作用 目前临床应用的制剂： PGI2 是不稳定化合物,半衰期在37oC、PH 7.4条件下3分钟 .后开发出PGI2衍生物,包括静脉用的依前列醇（Epoprostenol商品名 Flolan）、皮下注射 Treprostinil(曲前列环素）、口服制剂贝前列环素（ Beraprost）、吸入制剂伊洛前列环素（Iloprost).,新的治疗选择 引入注射用前列环素以来的概况,新型的前列环素 吸入 Iloprost
15、 (Ventavis (R), 在欧洲及澳洲已经获得许可，并且在世界各国进行注册许可 口服Beraprost ，在日本获得许可 皮下注射Treprostinil s.c. (Remodulin (R)， 在美国获得许可 磷酸二酯酶-5抑制剂 (PDE5) 口服Sildenafil, 目前尚未获得许可 内皮素-1 受体拮抗剂 口服Bosentan (Tracleer(R) 被美国 、欧洲以及世界上其他国家批准使用,依前列醇（Epoprostenol商品名 Flolan）： 因半衰期短（3-5分钟），需要持续静脉泵入，开始剂量2-4ng/kg/min，继以1-2ng/kg/min逐渐加量，至临床症
16、状明显改善或出现明显副作用.6个月后平均剂量可达20-40ng/kg/min,有些病人需要剂量200ng/kg/min,停止泵入30分钟作用全部消失 副作用:面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心及静脉注射的相关感染,败血症和血栓形成,在肺动脉高压中使用 静脉注射前列环素的原理,细胞机制: 血管扩张、血小板抑制、抗增殖、细胞保护、减少ET1的生成 使用之后NYHA 心功能分级、6分钟步行距离以及长期生存率改善，证明有效 但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。,Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.,伊洛前列环素(Iloprost, Ven
17、tavis ) 给药途径包括静脉、口服、 吸入制剂.半衰期20-30分.吸入技术要求雾化颗粒平均直径3.0-5.0m,以保证能够在肺泡内沉积,6-12次/日. Hoeper等治疗 24列 PPH每日吸入100-150 g，一年后6分钟步行距离、PAP、Co均明显改善. Olschewski等 治疗 203列 PH病人 每次吸入2.5或5.0 g ,6次或9次/日,12周后6分钟步行距离、心功能、呼吸困难及生活质量有明显改善 推荐用于重度PH,前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用,- 强大的血管舒张作用(IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用(抑制
18、和分散血小板的聚集)- 抗炎作用(抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）, - 抗增生和抗纤维化作用(cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子),雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对照研究 (AIR),37 个欧洲专业中心 203 例严重肺动脉高压患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰剂 + 4 周观察期 根据疾病和NYHA心功能分级,AIR-Study 终点,初级终点 联合临床终点: NYHA 分级改善 6分钟行走距离至少增加10 % 无病情恶化 无死亡,次级终点 病情恶化或死亡的规定标准 6分钟行走
19、距离 NYHA 分级 Mahler 呼吸困难指数 血流动力学 生活质量,全部 4条标准必须均具备!,原发性肺高压（PPH） 肺动脉高压（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的选择类型 与胶原蛋白血管病有关的肺高压（PH） 与服用减肥药有关的肺高压（PH） 无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH) NYHA 分级 III or IV 6分钟行走距离 50-500 米,AIR-Study 入选标准,AIR-Study 初级终点,P = 0,032,P = 0,007,AIR-Study 6分钟行走距离变化,p 0.001,m,Mean diff.: 36 m PPH: 59 m
20、NPPH:12 m,AIR study Mahler 呼吸困难转归指数,After 12 weeks therapy,p = 0.003 (treatment effect),AIR 研究 欧洲生活质量(EuroQol)目测量表,p = 0.016 (treatment effect),CO, L/min,p 0.001 vs baseline,p 0.05 vs baseline,AIR 研究 治疗12周的血流动力学指标,AIR Study 12周血流动力学改变,PVR, dynes s cm-5,p 0.001 vs baseline,p 0.05 vs placebo,p 0.05 vs
21、 baseline,AIR Study 严重的不良反应事件,AIR Study 结论,对严重PH有效:初级终点: 获益iloprost (p=0.007)次级终点: 改善NYHA 分级 (p0.05) 改善行走距离 (36 m, p=0.001) 改善生活质量 (p0.05) 改善血流动力学 安全性 无导管并发症，无毒性（肝/肺/肾） 耐受性好,雾化伊洛普利（Iloprost）随机研究证明,结论,吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好的耐受性已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压 (PAH, CTEPH)吸入iloprost的缺点: 每天吸入6 -9 次 (
22、每次 4 10 min) 半衰期短未来发展方向 与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用 控释剂型 (脂质体, 纳米颗粒),6分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物,美国原发性肺动脉高压研究小组 (NEJM 1996): 6分钟步行距离、心功能和血流动力学与生存率相关 Hoeper et al (NEJM 2000): 6分钟步行距离和血流动力学相关 Miyamoto et al (AJRCCM 2000): 6分钟步行距离与生存率相关 Sitbon et al. (JACC 2002): 对于使用静脉注射前列环素的患者6分钟步行距离与生存率相关,Miyamoto et al Am
23、 J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492 Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8,采用NYHA心功能分级和6分钟步行距离进行性评估肺动脉高压的严重程度，对于选择理想的治疗，确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗是至关重要的。,Summary,AIR研究,治疗后6分钟步行距离改善非常明显的和已经批准的治疗方法的疗效一致,病情不稳定需要静脉注射前列环素的心功能为NYHA IV排除在外 (安慰剂!),内皮素(E T)受体拮抗剂： 内皮素是内源性血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，可能是引起PH的原因. 内皮素双重受体拮抗剂波生坦(Bose
24、ntan,Tracleer)为非选择性口服药.FDA批准用于PH治疗.但FDA警告,Tracleer 可引起严重的肝毒性、可导致出生缺陷.改善PH能力不如前列环素. 服用方法, 62.5-125mg 2次/d.2002年Rubin报道 213例PH 治疗16周后6分钟步行、血流动力学指标、呼吸困难指标、心功能均有改善. 美国政府批准上市.目前推荐治疗中度PH.ETA受体拮抗 Sitaxsentan是口服、长效强效剂,磷酸二酯酶（PDE）抑制剂： 西地那非（Sildenafil，Viagra）是一种强力的PDE5选择性抑制剂.通过西地那非抑制PDE5降解环磷酸鸟苷（cGMP),提高肺动脉平滑肌细
25、胞中cGMP浓度也增加cAMP浓度使肺动脉扩张. 西地那非吸收迅速,绝对生物利用度约40%,半衰期约4小时,空服给予25-100mg,约1小时内达最大血浆浓度. 不良反应,头痛、面红、消化不良、视觉异常、通常短而轻微.由于西地那非同时有抑制PDE6作用，可能造成不可逆的肾损害，是否长期使用目前仍有争议,西地那非的严格禁忌证： 低血压（90/50mmHg）和反复用硝酸酯类或提供硝酸根的药物 西地那非对血压的最大作用发生在给药后1小时，与药物血浆峰值一致.引起低血压反应轻而短暂（一般4小时内血压回到基线） 西地那非和硝酸酯类的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低.AHA and ACC推荐24
26、小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那非,一些试验证实西地那非对PPH的长期疗效,和吸入前列环素、NO同时使用时可以增加它们的血流动力学效果.Lepore等观察 该药对 22列 PH 病人（PAP 492mmHg）可使PVR和PAP明显下降， 效力与NO相似.,n=8,吸入伊洛普利(iloprost) 和 西地那非(sildenafil)的协同作用,Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002; 136: 515-522,Ghofrani et al., JACC 2003,iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用,Ghofrani et al.
27、, JACC 2003,iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用,分类和治疗之间的关联,Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.,分类,治疗,WHO肺动脉高压治疗指南(Venice, 2003) 总结治疗流程,对于NYHA III 患者一线治疗包括 ： 前列环素: 吸入iloprost, 或者皮下注射 treprostinil, 或者口服 beraprost,或者静脉注射 前列环素, 或者使用 内皮素受体拮抗剂 对于心功能NYHA IV 患者 病情不稳定的患者，多数专家主张采用静脉注射前列环素 (epopro
28、stenol, iloprost) ，因为世界范围内的经验证实使用它可以快速起效， 提高生存率 病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗,Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88. Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36,对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑使用磷 酸二酯酶-5抑制剂 (PDE5),前景: 联合应用Sildenafil + 吸入Ilo
29、prost,曲线下面积表示肺血管阻力下降程度，联合治疗组比任一单独用药组，肺血管阻力下降明显。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管扩张作用可持续3个小时以上，但是全身血压、动脉氧合作用均维持正常水平。联合用药期间未发生副反应,Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-522,联合应用: Bosentan +前列环素,N=20 稳定患者 (9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分钟步行距离 350m治疗持续16 13 月3个月之后6分钟步行距离增加58 43m ，最大氧耗量从112.3
30、提高到13.83.6mlkg-1min-1 ，并且厌氧阈值显著改善 联合治疗的耐受性良好，2名患者肝脏酶升高,Hoeper et al. Eur Respir J 2003; 22: 330-334,小结 1.对急性药物试验有反应的轻中PH者可选用CCBs 2.PGI2及类似物临床试验开展最广泛,证实有效,短期和长期临床疗效已证实 3. PGI2及类似物及内皮素受体拮抗剂,能否阻止PH的进展尚需进一步研究 4.西地那非对PH有潜在治疗作用,它对PH影响的研究具有广阔的临床应用前景,未来治疗方向,1.改进现有药物的给药途径2.现有药物联合应用3.开发新型药物4.基因治疗,谢谢,谢谢,出现下列任何
31、一种情况应立即终止试验: SBP下降30%或低于85mmHg HR超过40%或大于100次/分 HR60次/分并出现低血压症状 出现不能耐受的头痛、头晕、恶心等反应 肺动脉压下降达到目标值 血管扩张剂已用到最大剂量,导管并发症 败血症 不连续性 全身副反应 下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛 低血压 通气/灌注失调 快速抗药-每2-4周增加剂量 治疗费用,静脉应用前列环素的问题,前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用,- 强大的血管舒张作用(IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用(抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用(抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活
32、，抑制血管内皮细胞迁移）, - 抗增生和抗纤维化作用(cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子),导管并发症 败血症 不连续性 全身副反应 下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛 低血压 通气/灌注失调 快速抗药-每2-4周增加剂量 治疗费用,静脉应用前列环素的问题,AIR Study 通过 HaloLite 喷雾器的Iloprost 剂量,6 * 2.5 g (15 g) 9 * 2.5 g (22,5 g) 6* 5.0 g (30 g) 9* 5.0 g (45.0 g),8 天滴定确定最大耐受剂量,吸入频率: 7.5 1.5 /day 每次吸入剂量: 5g (91% of patients)
33、 每日剂量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/min,AIR-Study 病人一般情况,AIR-Study 疾病严重程度,AIR-Study 基线血流动力学,AIR Study 联合临床终点 分层,AIR-Study 提早终止病例,IloprostPlacebo,Death until day 90: Iloprost: n=1 Placebo: n=4,AIR 研究 Mahler 转换指数 分层效应,Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015,吸入Iloprost的长期疗效,Hoeper et al. (2000) NEJM 342:
34、1866-1870,AIR-2 Study 雾化伊洛普利（Iloprost）随机试验,吸入iloprost的长期生存研究 德国多中心研究 随机对照治疗(3 months) 开放性治疗2年 63 例严重肺动脉高压患者, 2/3 原发性PH, 1/3 非原发性 PH 52 例患者进入2年的开放性治疗研究,AIR-2 Study 2年内6分钟行走距离改变,n=31,n=31,n=31,Hodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m,AIR-2 Study Kaplan-Meier 生存预测； all PPH (n=39) with dAlonzo,PAH, Clas
35、s III/IV,Class IV,Epoprostenol (I A) Bosentan (IIa B) Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C),内皮素 R 拮抗剂 Bosentan (I A) or 前列环素类似物Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), or Epoprostenol (A) or 磷酸二脂酶-5 抑制剂 Sildenafil (I A),NYHA Class III,口服钙离子拮抗剂 (C),继续钙离子拮抗剂 ( 10%),持续反应,Yes,No,
36、心房隔造口术 (IIa C) and/or 肺移植(I C),Yes,No,无效或恶化 (联合治疗?),?,常规治疗 (C) (口服抗凝剂 利尿剂 O2),肺动脉高压分类（WHO 1998）,1.肺动脉高压:原发性(PRIMARY PULMONARY HYPER-TENSION, PPH) ;相关因素 2.肺静脉高压 3.与呼吸系统有关或缺氧相关的肺动脉高压 4.慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 5.直接侵犯肺血管床引起肺动脉高压,原发性肺动脉高压实际发病率约为2/100万, PPH发生的一个重要概念是有基础遗传性易 患因素者,常在某一特殊刺激物作用下发生 PPH.是少见病.实质上它是一排除诊断.相
37、关因素所致肺动脉高压:胶原性血管病、 分流性先心病、门脉高压、 HIV感染、药物/毒性物质、 食欲抑制剂、新生儿持续肺动脉高压,其他药物治疗的评价(1),1-肾上腺受体阻滞剂: 半衰期短、静脉给药、全身副作用多.目前在肺动脉高压治疗中少用，如多沙唑嗪、布那唑嗪5-羟色胺受体阻滞剂：由于肺内含有较多5-羟色胺受体,故5-羟色胺受体阻滞剂可作为肺动脉高压的治疗药物，如酮色林.不良反应多(头晕、疲乏、水肿、 口干、体重增加、QT延长）,L-精氨酸: 体内NO是由L-精氨酸在NO合成酶作用 下合成.NO合成酶通过外源性L-精氨酸 促进内源性NO合成增多. 治疗肺动脉高压的小样本的研究,其结论 不同.至
38、今还无多中心研究. 用法: L-精氨酸12.63g加入300ml生理盐水静脉点滴90 分钟 500mg/kg静脉点滴,30分钟，患儿5小时后 PaO2 口服L-精氨酸50mg/kg对急性血流动力影响 口服L-精氨酸150mg/kg/d,其他药物治疗的评价(2),其他药物治疗的评价(3),ACE I: 即刻疗效不理想，长期应用可降低继发性肺动脉高压的PAP、PVR,并可抑制血管重构.因咳嗽副作用临床较少应用AT I RA:可望成为治疗肺动脉高压的新型药物,其他药物治疗的评价(4),镁离子: 有抑制钙离子内流作用;有促进NO合成;增加前列环素释放.硫酸镁可降低新生儿肺动脉高压.钾通道开放药:激活细
39、胞膜上钾通道,使平滑肌细胞膜超极化,肺血管舒张.新型钾通道开放药,吡哪地尔(Pinacidil)尼可地尔(Nicorandil).可望降低肺动脉压,防止血管重构,ACCP治疗建议强度、证据等级与获益A=强烈建议(肯定) B=中度建议(中等) C=轻度建议(小/弱) D=拒绝建议(无)I=无建议可能性(有争议)E/A=仅根据专家观点强烈建议 E/B=仅根据专家观点中度建议 E/C=仅根据专家观点轻度建议 E/D=仅根据专家观点拒绝建议,精氨酸在合成酶的作用下生成 激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷（）浓度增加扩张血管 肺动脉高压内皮产生减少，吸入起到替代作用 有很强的脂溶性，通过肺泡进人肺毛细血管与H
40、b结合后灭活，在肺循环发挥作用，不影响体循环血压，具有选则性扩张肺血管作用 研究显示 可提高半数患者的或和 降低,NO吸入方法：需要特殊的监测装置.吸入常用剂量10ppm-20ppm. 据报道,吸入可治疗COPD、先心病、ARDS、心脏手术时心肺分流术引起的肺动脉高压及新生儿持续性肺动脉高压.目前新生儿应用最多. 注意问题：.延长出血时间.有一定的负性肌力作用.可能形成有害的毒性代谢物，如过氧化氮、高铁血红蛋白,报道 2000年Hoeper研究 吸入NO急性作用,对35例 PPH 吸入 40ppm,结果 PA、PVR、Co. Perez-Perate 报告1例 32岁 PPH，长期吸入NO效果
41、.20天后,呼吸困难缓解，水肿消退，血氧饱合度上升，未发现毒性反应. 高兴林等.1998年报道,NO吸入治疗10例急性呼吸窘迫综合征的临床观察.吸入NO 35ppm,40分钟后PAPm、PVR明显下降,CO、CI、BP无明显变化，PaO2、SaO2、DO2（氧运输）、明显升高,Qs/Qc（肺内分流）、P(A-a)O2明显下降,钙离子拮抗剂治疗原发性肺动脉高压报道,Rich等报道 17例PPH,治疗组5年生存率94%,不适宜用药病人为36%. 常用药物包括长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平.有效剂量大,如硝苯地平270mg/d,地尔硫卓720mg/d,氨氯地平30mg/d. 注意事项:1.因负性心
42、肌肌力作用,可能心功能急剧下降,病人过早死亡,故合并右心衰(RAP20mmHg,CO2.0L/min)慎用CCB. 2.需要血流动力学监测. 3.对COPD的肺动脉高压疗效不确切、继发性卵园孔开放R-L分流、常导至通气/血流比例失调.,前列腺素(prostaglandin,PG) 由一个五圆环和两条侧链构成的20碳不饱合脂肪酸.按五圆环结构不同,PG分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型，各型又有多种亚型，较复杂. PGI2结构特殊性,不被肺15羟-前列腺素脱氢酶(15-OH-PGDH)降解,PGE、PGF通过肺循环后，90%被降解.后期研究 PGE也有扩肺血管作用.,报道： Barst
43、R J et al. 81例PPH ，依前列醇治疗12周后，6分钟步行由315米增至362米，对照组由270米降至204米，PVR治疗组下降21%，对照组增加9%，12 周治疗组无死亡病例，对照组死亡8例McLaughlin V et al. 27例PPH 观察平均16.7个月,PVR下降53%,PAP下降20%Shapiro S M et al. 依前列醇治疗后1、2、3年生存率，分别为80%、76%、49%Badesch D et al. 111例硬皮病的PH,依前列醇治疗12周后6分钟步行由270米增至316米，对照组由240米降至192米, PVR下降,PAP下降.,Flolan评价：
44、 急性试验 PAP6-45%（20.6%）,PVR23-58%（40%），CO 8-98%（40%）BP轻度 2. 1995年FDA认定，持续给药12周后80%病例可改善 3. 国外已将PGI2用于临床，是目前治疗重度PH最理想的扩血管药，可增加CO、 PVR ，提高运动耐量，明显改善预后，给更多时间和机会行肺/心肺移植 4. 药物昂贵，治疗方法复杂，仍在部分发达国家应用 5. 其机制除扩肺动脉、抗血小板聚集外，还可以改善肺动脉重构、抗炎等,Treprostinil(曲前列环素） 半衰期45分钟（长达3小时），常温下性质稳定. 给药方式是微量泵皮下埋置.Simonneau报告470例PH病人,
45、治疗12周后6分钟 步行增加10-51米,体征和症状、呼吸困难等级 评分及部分血流动力学指标获显著改善. 最大副作用注射部位局部疼痛. 推荐用于中度PH.,贝前列环素(berapost) 唯一口服的前列环素类似物.半衰期1小时（35-40分钟）.口服30 min后血浓度达高峰.Nagaya N 报告 24列PPH， 80g 每日3次.治疗组1、2、3年生存率分别为96%、86%、76%，常规组分别为77%、47%、44% Vizza等对13列PH病人治疗，初始剂量1 g /kg/d，每日3-4次逐渐增加2 g /kg/d.临床评定、运动耐力、血流动力学指标均有改善 推荐用于轻到中度PH,前列腺
46、素E1(postaglandin E1,PGE1，前列地尔) 1957年PGE1分离与提纯,作为一种血管扩张药,动物实验和临床应用证明PGE1肺循环有高度选择性,有希望成为治疗肺动脉高压的药物之一.扩血管机理未明,可能是激活腺苷酸环化酶,增加细胞内cAMP的含量以及调节细胞内外钙离子的转运直接扩张血管平滑肌.,PGE1对心血管作用: 降低PVR(小剂量-20ng/kg/min)及PAP,中、小 剂量（40 ng/kg/min可出现室上性心动过速.,前列地尔对心血管作用的研究： 1. 先心病合并肺动脉高压：术前降肺动脉压有一定效果，但报告少，术后如何使用尚待深入研究 2. 被动性PH：治疗MS，
47、PVP升高,引起反应性肺血管收缩；也有相反的报道 3. PPH：个案报道减少PPH的PVR下降;也有相反的报道,尚待深入研究 4. COPD：治疗能使PaO2进一步降低和BP下降，限制使用,目前,我院有前列腺素E1(PGE1) 凯时(前列地尔.北京泰德制药有限公司) 用法:成人一日一次,1-2ml( 5-10g ) 加10 ml 生理盐水(或5%葡萄糖)静脉注射.小儿先天心用药,输注速度5ng/kg/min.目前尚无每日剂量超过120 g的报道 保达新(珠海许瓦兹制药有限公司公司) 用法:40 g 溶于50-250ml生理盐水中静滴,2小时,每日2次或60 g 溶于50- 250ml生理盐水中
48、静滴,3小时,每日1次. 适应证:慢性动脉闭塞症、抑制血栓形成,PGI2和PGE1药理作用的异同： 相同点：化学结构相似、半衰期短、口服无生物活性、强大扩血管作用、均需持续静脉输注、抑制血小板集聚、轻度正性肌力作用、细胞保护作用 不同点：PGE1主要在肺内代谢，扩体循环血管的作用大于肺循环血管， PGI2与PGE1相反；PGE1对缺氧性肺血管收缩无作用；PGE1抑制血小板集聚作用弱,PGI2与PGE1治疗肺动脉高压对比: 1.PGI2治疗重度肺动脉高压疗效确切 2. PGI2不仅能降低肺动脉高压的肺血管阻力,也能使正常人肺血管阻力下降,而PGE1使正常人肺血管阻力降低、不变或升高 3. PGI2激活血小板的程度轻,血小板功能恢复快,引起出血并发症的危险低,4. PGI2治疗各类肺动脉高压,使肺血管阻力下降,心输出量增加，输氧能力提高，主要通过扩肺血管发挥作用，而PGE1主要通过扩全身血管发挥作用，易引起低血压加重病情 5. PGI2半衰期1-2分钟,一旦发生不良反应,停药后可恢复. PGE1停药后20分钟血液中仍有34%的药物发挥作用 6. PGI2的耐受性明显优于PGE1,
