1、抗心绞痛药,尹艳艳药理教研室,第一节 概述,是冠状动脉供血不足引起心肌急剧、暂时缺血和缺氧的临床综合征 发作时胸骨后及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢,病生机制,主要是心肌供氧和需氧平衡失调致心肌暂时性缺血缺氧 代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等积聚引起疼痛,分型如下,劳累性心绞痛 自发性心绞痛 混合性心绞痛 临床将初发性,恶化性及自发性心绞痛称为不稳定性心绞痛,劳累性心绞痛,最常见 由于劳累,情绪激动或其他增加心肌氧耗量因素诱发 休息或舌下含服硝酸甘油可缓解 分为稳定性心绞痛,初发性心绞痛及恶化性心绞痛,自发性心绞痛,发作与氧耗量关系不大 多发生于安静状态 不易被硝酸甘
2、油缓解 包括:卧位性,变异性,中间综合征和梗死后心绞痛,混合性心绞痛,在心肌需氧量增加或无明显增加时都能发生,氧供,决定于动、静脉氧张力差及冠状动脉的血流量 心肌细胞摄取血液氧含量65%75% 只能通过增加冠状动脉血流量 出现粥样硬化后，靠增加冠脉流量有限度转而靠降低氧需,耗氧量,心室壁张力 心率 心室收缩力 “三项乘积”（收缩压心率左心室射血时间） “二项乘积”（收缩压心率),Key factors of myocardial oxygen demand and supply,耗O2,contractility HRmyocardial wall tension,供O2,coronary t
3、ensionBP collateral circulation,Coronary blood flow,preload, afterload,angina attack,Antianginal drugs,治疗对策,降低耗氧量 扩张冠状动脉 改善冠脉供血 抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗血栓形成均有助于心绞痛治疗,第二节 硝酸酯类,硝酸甘油,体内过程,首关消除明显，临床不口服用药 舌下含服易经口腔粘膜迅速吸收，12min出现作用，310min作用达峰值，维持2030min，血浆t1/2约为3分钟 也可经皮肤吸收 肝脏代谢 肾脏排泄,药理作用,基本作用是松弛平滑肌 以松弛血管平滑肌的作用最为明显
4、,降低心肌耗氧量,能明显舒张静脉，而降低前负荷，心室舒张末压力及容量也降低 射血时间缩短 在较大剂量时也扩张小动脉，特别是较大的动脉而降低后负荷，从而降低左室内压和室壁肌张力,扩张冠脉动脉 增加缺血区血液灌注,选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，尤其在冠状动脉痉挛时明显，对阻力血管舒张作用较弱 当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧等而处于舒张状态 非缺血区阻力就比缺血区为大，用药后将顺压力差使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，而改善缺血区的血流供应,降低左室充盈压 增加心内膜供血 改善左室顺应性,内膜下血流受心室壁张力及室内压力影响 扩张静脉 减少回心
5、血量 降低心室内压 扩张动脉血管 降低心室壁张力,保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤,释放保护心肌的物质 减少心肌缺血合并症,【 mechanism of action 】,【作用机制】硝基扩管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管。它激活鸟苷酸环化酶（GC）增加细胞内cGMP的含量，从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，减少细胞内钙释放和外钙内流，细胞内钙减少促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝酸甘油扩血管作用还有PCI2和降钙素基因相关肽等机制参与。降钙素基因相关肽激活血管平滑肌细胞的ATP敏感型钾通道，使细胞膜超极化，产生强烈扩血管效应。此外，释出的NO还能抑制血小板聚集和
6、粘附，有利于冠心病的治疗。,对各型心绞痛均有效,用药后能中止发作，也可预防发作 对急性心肌梗塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗塞面积缩小，但应限制用量，以免过度降压而加重缺血.,临床应用,降低心脏前后负荷，可用于心衰治疗. 舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气，可用于治疗急性呼吸衰竭及肺动脉高压,不良反应及注意事项,是其血管舒张作用所继发 如短时的面颊部皮肤发红；而搏动性头痛则是脑膜血管舒张所引起；有进出现体位性低血压及晕厥；眼内血管扩张则可升高眼内压 剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性反使耗
7、氧量增加而加重心绞痛发作 超剂量时还会引起高铁血红蛋白症，表现呕吐、发绀,连续用药2周后可出现耐受性 停药12周后，耐受性可消失 可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关 也可能与反馈激活RAAS等系统有关,措施：,调整给药次数和剂量，不宜频繁给药 采用最小剂量 采用间歇给药法，每天不用药的间歇期必须在8小时以上 补充含巯基的药物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等,第三节 肾上腺素受体拮抗剂,抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量收缩力减弱 HR减慢 BP降低心室射血时间延长耗氧增加,改善缺血区供血,扩张冠脉 减慢心率 增加缺血区侧枝循环,临床应用,稳定型心绞痛对硝酸酯类不敏感的伴有心律失常和高血压 变异型不宜
8、选用 心肌梗死,combination with nitroglycerin curative effect,室壁张力 HR 心缩力 冠流量 Bp,耗氧量,nitroglycerin, ,propranolol, ,取长补短,注意剂量,协同,第四节 钙通道阻滞药,降低心肌耗氧量 阻断血管平滑肌电压依赖性L型钙通道 降低Ca2+内流 使心肌收缩性减弱、心率减慢，血管平滑肌松驰，血压下降，心脏负荷减轻，从而降低心肌耗氧量,抗心绞痛作用及机制,舒张冠状血管,对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管有扩张作用 特别是处于痉挛状态的血管有显著解痉作用而增加缺血区血液灌注 可增加缺血区侧支循环，增加缺血区血供和
9、氧供,保护心肌缺血细胞,心肌缺血时，胞内钙积聚，特别是线粒体内“钙超负荷”，最终引起细胞坏死 可减少细胞内钙量，减轻钙超载避免细胞坏死，起到保护作用 对急性心肌梗塞者能缩小梗塞范围,抑制血小板聚集,阻滞钙内流，降低血小板内钙浓度 抑制血小板聚集 还能促进血管内皮细胞产生和释放NO,血液凝块构造（红色为红血球，兰色为血小板，黄色为纤维蛋白,临床应用,适用于各型心绞痛 对变异性心绞痛最佳 对急性心肌梗死等也有效,优点,松弛支气管平滑肌用于心肌缺血伴支气管哮喘 有强大扩张冠状动脉作用变异性心绞痛是最佳使用证 抑制心肌作用较弱较少诱发心衰 扩张外周血管伴外周血管痉挛者,硝苯地平,对变异型心绞痛最佳，对
10、伴高血压尤为适用 对稳定型心绞痛也有效 对急性心肌梗死促进侧支循环，减小梗死范围 可与受体阻滞药合用增加疗效,对稳定型心绞痛有效 可与受体阻滞药合用增加疗效 但合用可显著抑制心肌收缩力及传导 对伴心衰、窦房结或房室传导阻滞的心绞痛应禁用,维拉帕米,地尔硫卓,对变异型、稳定型、不稳定型心绞痛均可 对伴房室传导阻滞、窦性心动过缓及心衰患者慎用,钙通道阻滞药与受体阻滞药合用可以治疗心绞痛,特别是硝苯地平与受体阻滞药合用更为安全 对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜 受体阻断药普萘洛尔和硝酸酯类合用控制稳定性心绞痛有较好疗效,但有时不能阻止病情进展,加用硝苯地平可显著收效,第五节 其他抗心绞痛药,卡维地洛( carvedilol) 去甲肾上腺素能神经受体阻断药 能阻断1、2和受体 又具有一定抗氧化作用 可用于心绞痛、心功能不全和高血压治疗,尼克地尔(nicorandi),新型血管扩张药 既释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP作用 又可激活血管平滑肌细胞膜钾通道，促进钾外流，是细胞膜超极化，抑制钙内流，使血管平滑肌松弛 冠状血管供血增加，减轻钙超载对缺血心肌损害 主要用于变异性心绞痛，不易产生耐受性,
