1、海德科技 - 1 -制药工艺用水系统：一个重要而被忽视的关键系统生产工艺系统空气净化系统 工艺用水系统海德科技 - 2 -FDA 明确规定：GMP 认证检查中的关键系统包括PW 系统、WFI 系统海德科技 - 3 -FDA 在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求FDA 要求申报厂家在 DMF 文件中对水系统详细的描述；应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置(如蒸馏水机) 的维修记录和档案。提供水的质量标准及检验结果的资料；检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品。对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途。对制剂用水的
2、要求比对原料药用水的要求更为严格；验证检查（DQ 、IQ 、OQ、PQ ）海德科技 - 4 -中国新 GMP 检查条款规定：有严重缺陷（ *）不予通过药品 GMP 认证。 （水系统占有 3 条）*3401 纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。*3402 注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器，储存应采用 80以上保温、70以上保温循环或 4以下保温循环。生物制品生产注射用水应在制备后 6 小时内使用；制备后 4小时内灭菌 72 小时内使用。*3403 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管
3、，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。3404 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。海德科技 - 5 -USP30:水系统验证程序图设定系统和子系统，包括处理技术、操作规程等，以满足水的质量属性安装设备管道和中心系统确定关键工艺参数，建立操作范围变更安装确认（IQ） 为关键质量属性建立警戒和纠偏水平变更运行确认（OQ） 建立纠偏反馈机制 变更性能确认（ PQ）前验证关键工艺参数和操作范围的适当性同步/回顾验证： 确立系统的再生产能力和可靠性 评估周期性变化的效果 确认警戒和纠偏水平适当性，及纠偏方案的适当性验证维护 控制变化 定期复查海德科技 - 6 -USP30:
4、验证的十个步骤1. 建立源水和制成水的标准2. 确定合适的单元操作和参数3. 选择管道、设备、控制装置和监测技术4. 实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求；5. 实施运行确认，包括检测和检查，已证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平。6. 实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证） ；7. 确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；8. 以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建
5、立对水系统变更的控制机制，设定并执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维护还包括对关键程序范围和校正行动的监测方案；9. 为定期的系统运行检查和验证制定计划；10. 完善各项方案并记录从步骤 1 到步骤 9 的各项操作。海德科技 - 7 -步骤一建立源水和制成水的标准生活饮用水卫生标准 （GB5749-2006） 中国药典2010US.EPA国家基本饮用水规定USP30 (2007) 美国药典EP5.0JP15海德科技 - 8 -中国、欧洲、美国药典纯化水标准对比序号 参数名称 中国药典（2010 版） 欧洲药典（2007 增补） 美国药典(USP30,2007)1 来源 为饮用水经蒸
6、馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制的，不含任何腐加剂为符合法定规定的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得符合美国环境保护协会、欧共体、日本、WHO 要求的饮用水经适宜方法制得2 性状 无色澄清液体，无臭，无味 清澈无色液体3 酸碱度 符合规定4 氯化物、硫酸盐与钙盐符合规定5 硝酸盐 0.06ppm 0.2ppm6 亚硝酸盐 0.02ppm7 氨 0.3ppm8 二氧化碳 符合规定9 易氧化物 符合规定 符合规定10 不挥发物 符合规定11 重金属 0.1ppm 0.1ppm12 微生物限度 100 个/ml 100CFU/ml13 微生物纠偏限度 整改限 100CFU/ml 整改
7、限 100CFU/ml14 铝盐 10ppb（用于生产渗析液时控制此项）15 总有机碳 0.5mg/L 0.5mg/L 符合规定16 电导率 5.1us/cm（25） 1.3us/cm（25） 符合规定17 细菌内毒素 0.25EU/ml（用于渗析液时控制此项）总有机碳和易氧化物两项可选做一项海德科技 - 9 -中、欧、美药典注射用水指标对比表标准检测项目 中国药典（2010 版） 欧洲药典 2000 增补版 美国药典 30 版 2007来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 为符合法定规定的饮用水或纯化经适 当方法蒸馏所得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本或 WHO 法定要求饮用水经蒸馏或等同或
8、比蒸馏正好的方法钝化而得性状 无色澄明液体，无臭，无味 无色澄明液体，无臭，无味PH 5.0-7.0氨 0.2ppm氧化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳、不挥发物符合规定亚硝酸盐 0.02ppm硝酸盐 0.06ppm 0.2ppm重金属 0.1ppm 0.1ppm铝盐 用于生产渗析液时方控制此项易氧化物 符合规定 符合规定总有碳（TOC） 0.5mg/L 0.5mg/L 符合规定电导率 1.3us/cm（25） 1.1us/cm（20） 符合规定2.9us/cm（95）3.1us/cm（100）细菌内毒素 小于 0.25EU/ml 0.25EU/ml 0.25EU/ml微生物限度 10 个/100m
9、l 10CFH/100ml 10CFU/100ml海德科技 - 10 -USP30：注射用水与纯化水的比较项目比较 WFI PW理化指标 电导率1.3us/cm（25）TOC0.5mg/l电导率1.3us/cm（25）TOC0.5mg/l生物指标 微生物 10CFU/100ml内毒素 0.25EU/ml无规定制造方法 最后一道工序限于蒸馏或在除菌、除热原效果等同蒸馏或比蒸馏更好的方法。无规定海德科技 - 11 -步骤二：确定合适的单元操作和参数设计、选择并确认工艺流程、设备、参数海德科技 - 12 -PW 终端处理设备选择比较终端设备 优点 缺点混床 设备初期投入低，出水水质稳定，预处理要求简
10、单，水的利用率较高。阀门多、操作复杂、不能自动化；酸碱再生有危险性，废水有污染；细菌易在床层中繁殖；ABS 管道维修不便。二级反渗透 水质较稳定，全自动控制；无需酸碱再生，可连续运行，运行费用低；占地面积小，无污染预处理要求较高；初期投资较大；水的利用率不高。EDI 深度除盐，水质稳定；全自动控制；无需酸碱再生，可连续运行，运行费用低；占地面积小，无污染；水的利用率高。初期投资较大海德科技 - 13 -二级 RO 反渗透纯化水系统流程图及主要部件表海德科技 - 14 -一级 RO 反渗透+EDI纯化水系统流程图及主要部件表海德科技 - 15 -注射用水系统流程图海德科技 - 16 -实例： U
11、RS 和设计方案URS 需求：URS 需求：产水量5m3/h出水水质符合欧洲药典；工艺符合欧盟 EMEA 规范要求；硬件符合欧盟 EMEA 规范要求；系统为自动。设计方案：概述目的设计单位资质URS 需求表系统设计说明工艺流程图 PID设备确认结论与评价设备清单及报价海德科技 - 17 -二级反渗透+巴式灭菌+EDI 纯化水设备工艺流程图 海德科技 - 18 -实例：工艺流程和设计参数海德科技 - 19 -LD-6S 型（全自动）多效蒸馏水机工艺流程图海德科技 - 20 -三级分离三级分离示意图海德科技 - 21 -海德科技 - 22 -步骤三：选择管道、设备、控制装置和监测技术在线监测：流速
12、、压力、温度、电导率、TOC;离线监测：理化指标、微生物、内毒素海德科技 - 23 -典型的注射用水配水贮存循环系统 水的贮存、分配和循环系统是整个水生产系统中的关键部分。 在设计水的贮存、分配和循环系统时，应将其与水纯化部分整体考虑 应合理配置水的贮存、分配和循环系统，以防止纯化后的水再被污染， 采用在线和离线的联合监测，以保证水质符合相关标准海德科技 - 24 -水系统接触的材料材料 性能要求 材料处理要求 316L 型不锈钢(低碳) 聚丙烯、聚二乙烯氟和聚四氟乙烯。 其他材料包括非增塑聚氯乙烯（Upvc）等可用于纯度级别较低的水预处理设备，比如离子交换器和 相容性：-在系统的温度条件下稳
13、定，对系统中使用的化学物质稳定。 防泄漏：-在工作温度范围之内不会发生泄露。 防腐蚀：-可以采用符合卫生标准的适宜塑料材料和不锈钢材料 钝化：在系统初始安装完毕或改动以后进行。 内壁抛光处理：消除管道内壁的粗糙和裂痕，避免发生腐蚀，抛光后内表面粗糙度的算术平均值（Ra）不得超过 0.8 微米。 焊接：用规定的焊接方式。焊接工艺包括：焊工的资质要求、焊工工艺参数和现场试焊接考核的记录以及按规定比例对焊接进行外观检查结果记录。 法兰或快装接头：必须符合卫生学设计要求。应对管道连接进行检查，以确保密封材料的正确使用以及密封材料的正确安装和密封海德科技 - 25 -软化器对贮存容器的要求贮水容量 贮水
14、灌污染控制海德科技 - 26 - 设计一定的缓冲容量 持续运行。避免频繁开启和关闭造成制水效率低下和设备耗能增加。 停产时能提供短期储备用水。生产一个批次产品或者一个工作周期的用水。 贮水灌水面以上的空间是易发生微生物污染的危险部位，在此部位水滴能够在适合于微生物生长和繁殖的温度条件下与空气接触。 用喷雾球或分配器保证贮水灌水面以上的空间能够被水流有效的润湿。 贮水灌内喷嘴的配置应避免出现死角和盲区，防止微生物的藏匿和繁殖。 安装空气过滤器以便允许罐内水位的变化，过滤除菌并且是疏水性的。 减压阀和防爆膜符合卫生标准。分配管道与循环泵分配管道 循环泵海德科技 - 27 - 采用持续循环的管道系统
15、 应对贮水灌和分配管道中的污染物进行控制 PW 系统分配管道中和用水点出口一般不进行过滤，以免掩盖制水系统的污染。保证反渗透装置安全。 温度控制和热交换器采取措施防止加热或冷却装置对水的污染采用更安全的双端板式热交换器。在水处理系统进行资格认证时，需要确认循环及冷却时间的适用性。 循环泵的设计必须符合卫生标准；吸水管和排水管连接采用卫生夹钳；要进行适当的密封以防止系统的污染；如果系统还配置了备用泵，那么备用泵的配置和处理要避免在系统中造成死体积；可以完全排水，可蒸汽灭菌，45排水角度；WFI 系统选用的泵应能在湍流状态下正常工作（雷诺数 Re2100，流速1m/s ） ，湍流能阻碍微生物膜的形
16、成；送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。双管板换热器示意图双管板结构比传统的密封结构 能有效避免纯化水对蒸馏水的海德科技 - 28 -交叉污染（热源） ；当管板发生腐蚀时，原料从缝隙流到外面，不会与蒸馏水发生污染多效蒸馏水机的一效蒸发器、源水预热器、冷凝器和 WFI 分配系统的换热器均应采用双管板结构海德科技 - 29 -减少死水段的配水管道设计方法海德科技 - 30 -水系统在线监测电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量方法精确、简单；能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况；能替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳 5 项检测；电导率随温度变化。PW 和 WFI 电导率标准：TOC 为半定量分析，可在线检测，进行过程控制，是水系统日常监管和验证的重要指标。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过氧化后变成CO2，进而改变水的电导，电导数据有转换成总有机碳量，TOC 控制在较低水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。PW 和 WFI 的 TOC 标准：
