1、第十一章 单 基 因 遗 传 病,是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。,生物化学是研究体内各个生理反应的化学本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果。,生化遗传病分为两大类：1、分子病(molecular disease)是指由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等2、 遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病）,血红蛋白病 血浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运体
2、蛋白病,血 红 蛋 白 病 Hemoglobinopathy,人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始 1866年 胎儿血红蛋白与成人不同 1925年 地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血 1904年 一黑人血液中发现了镰形红细胞 1910年 一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血,历 史 沿 革,1917年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变 1927年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复原貌 1949年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血 一种分子病论文 195
3、6年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取代。 全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人,历 史 沿 革,一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制： 血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。 （一）正常血红蛋白分子结构和发育演变：血红蛋白分子由一对类()和一对类(、)链组成的四聚体(每一亚基含一血红素),6种不同的珠蛋白链组成6种不同的血红蛋白： Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22 Hb Plrtland 22 HbF 22 胎儿期(8周-出生) HbA 22 成人,其中HbA占97 Hb
4、A2 22 珠蛋白在发育中的消长非常协调(图7-3),成对组成血红蛋白四聚体。,人类血红蛋白的分子结构,血红蛋白 （hemoglobin）,血红素（hoem、heme）,珠蛋白 （globin）,类链 （, , ）,类链（, , , ）,组成人类6种血红蛋白,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,Development of Hemoglobin,图8-3,Hemoglobin Alpha Chain,Hemoglobin Beta Chain,二、珠蛋白基因的结构(图9-5）及表达珠蛋白基因簇(和基因),位于16p13(图9-4),总长30kb,其中每个基因有3个外显
5、子和两个内含子(分别为95bp和125bp)珠蛋白基因簇(、)位于11p15(图9-5),总长70kb,每个基因也有3外显子和两个内含子(分别为850bp和130bp)珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中的表达次序完全一致。,（三）血红蛋白变异体与血红蛋白病: 1、血红蛋白变异体： 多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度；图7-5是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构可以缩写表示： HbA2A 2A HbF2A 2F 异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸位置： 2A 26缬或2 26谷缬 （1）单个碱基置换：最多见,如HbSHbGChinese(20谷谷胺）：GC
6、HbS( 6谷缬）：AU,2.终止密码突变：肽链延长,如Hb Constant Spring 3.无义突变：肽链合成提前终止 4.移码突变：缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱基移码突变 5.密码子的缺失和插入：Hb Lyon是由于链第1718位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的丢失。 6.融合基因两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果（图7-6）,2、血红蛋白病： 是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发生异常所致。 临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。 （1）镰形细胞贫血症： 是
7、由于链第6位谷氨酸（HbA)缬氨酸(HbS) AR遗传 纯合子患者：SS ，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。 杂合子： AS ；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变称为镰形红细胞性状； 可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8）,Sickle Cell Disease (HbS),Missense Mutation,镰形细胞贫血 （Sickle Cell Anemia）,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,发病机制及临床表现,A
8、R，血红蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。,Sickle Cell Disease,HbA,HbS,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,纯合子症状严重，由于镰变引起血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状，可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。,问题：什么是HbC，HbM，Hb
9、 Bristol? HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？,Sickle Cell Anemia (HbS): code 57,Mst: CCTNAGG,A: CCTGAGGAG S: CCTGTGGAG,Sickle Cell Disease,（2）HbC病 是由于链第6位谷氨酸（HbA)赖氨酸(HbS) AR遗传； 纯合子患者：CC 呈轻度溶血性贫血，肝脾肿 杂合子： AC 无临床症状 HbC( 6谷赖）与 HbS( 6谷缬）： 都属于等位变异，都是珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因称为真等位基因； 同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代异等位基因，如HbC( 6谷赖）与HbMsas
10、katoon ( 63组酪）,3、HbM 遗传性高铁血红蛋白血症：AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。 已知高铁血红蛋白血症有： HbMsaskatoon ( 58组酪）、HbMHydepark( 92组酪） HbMlwate ( 63组酪）、HbMMilwaukee ( 63缬谷） 4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病： AD；由于链第67位缬氨酸（HbA)天冬氨酸(HbS) ，导致血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体溶血性贫血。 主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天性Heinz小体溶血性贫血。 已知有不稳定血红蛋白病有90余种。,三
11、、珠蛋白生成障碍贫血： 又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血； 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血。 或珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型：,1、地中海贫血： 珠蛋白基因缺失缺陷使链合成减少,或类链过剩,导致溶血性贫血。每条16号染色体上有两个基因,完全不能合成链(缺失两个基因)的称为0地贫(地贫1，-);尚能合成部分链(缺失1个基因)的称为+地贫(地贫2，-), 0+A,可形成多种基因型和临床类型(表9-3) 根据患者丧失功能的基因的数目不同， 珠蛋白生成障碍性
12、贫血有下列4种临床类型（图7-10）,表9-3 地中海贫血的类型,2.地中海贫血 珠蛋白基因突变或部分缺失使链合成减少或缺如,链相对过剩而引起的溶血性贫血。 0珠蛋白生成障碍性地贫:完全不能合成链 +珠蛋白生成障碍性地贫:部分合成链的(约正常的5-30) 基因型： 00 0A 0+ + +A 临床分类: 重型 00 +0 + 轻型地贫: 0A +A 中间型地贫 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症,地贫分子基础 (主要是点突变):已发现的突变有100多种，中国人有17种突变,常见的有7种,如: （1）密码子4142(-4)缺失致0地贫,占46.25. （2）密码子17(AT) 无义突变,致0地贫,占1
13、0。 （3）密码子7172(+A）致0地贫,占6.25. （4）IVS-2,265(CT),使mRNA加工异常,致0地贫,占18.75。 （5）TATA框 -28(AG),使mRNA转录效率降低,致+地贫,占11.25,第二节 血浆蛋白病,血友病： 凝血因子缺陷引起的出血性疾病,主要有三种类型:甲型（A）血友病（凝血因子缺乏）乙型血友病（B）（凝血因子缺乏）丙型血友病（C）（凝血因子缺乏）,甲型血友病（A）： 抗血友病球蛋白缺乏症第因子缺乏症临床表现：出血倾向,其特点缓慢持续渗血多发生于轻微创伤之后出血部位广泛颅内出血可导致死亡。遗传：属XR,基因定位Xq28,基因长度186kb以上,26个外
14、显子,编码2351个氨基酸。突变：缺失、点突变(错义、无义、移码突变)共46种以上。现应用DNA印迹杂交、PCR等技术用于杂合子的检测和产前诊断。 防治：使用AHG(第因子)制剂,但需长期使用。 最有效的是应用产前诊断防止患儿的出生。,第三节 酶蛋白病（遗传性酶病, 先天性代谢病）,先天性代谢病：主要由于酶缺乏所致。从分子水平上看有两种原因： 1、基因突变酶蛋白结构异常或缺失代谢紊乱 2、基因调控系统发生异常结构异常或合成量减少代谢紊乱已发现千余种先天性代谢缺陷,其中200多种已搞清楚。多数为AR,少数XR,一、氨基酸代谢病 (一)苯丙酮尿症(PKU)AR,发病率116500 发病机理： 苯丙
15、AA羟化酶(PAH)缺乏引起的经典型。(图9-13)四氢生物喋呤(BH4)缺乏（二氢喋呤还原酶缺乏）引起非经典型。临床：特殊的气味(汗、尿),智力发育障碍。基因：12q24,多数为错义突变,少数外显子缺失。治疗：低苯丙AA食物。,(二)尿黑酸尿症发病机理：尿黑酸氧化酶缺乏(图9-13)临床：黑尿症遗传：AR属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。 该病的发病率约为1/250 000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。,(三)白
16、化病发病机理：酪氨酸酶缺乏（图9-13）临床：皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝色、羞明遗传： AR,有遗传异质性发病率：110000-12000,二、糖代谢病 (一)半乳糖血症 经典型(型)：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏(图9-15)半乳糖-1-磷酸积累-晶体白内障-肝脏肝损害-呕吐、拒食、腹泻、黄疸、腹水-智力发育障碍 遗传：AR II型:半乳糖激酶缺乏 III型：半乳糖-2-磷酸-4-表异构酶缺乏,(二) 糖原贮积症糖原分解中的酶(多种酶)缺乏可引起糖原累积,主要累及肌肉和肝脏。 三、溶酶体贮积症溶酶体中某种酶或某几种酶遗传性缺乏,底物降解受阻,底物在溶酶体中堆积,称溶酶体贮积症,最先发现的糖
17、原贮积症II型(溶酶体-1,4-葡萄糖苷酶缺乏),四、嘌呤代谢病： 完全缺乏HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）导致Lesch-Nyhan综合征；酶部分缺乏可导致尿酸产生过量和痛风。 Lesch-Nyhan综合征自残综合征： 遗传性缺乏 HGPRT （次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上鸟嘌呤核苷酸+次黄嘌呤核苷酸反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成 图7-20 酶缺乏，鸟苷酸+肌苷酸合成减少，反馈减弱，嘌呤合成加快，导致尿酸增加，代谢紊乱而致病,五、受体蛋白病：家族性高胆固醇血症（FH）（图） 是细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体遗传性缺乏引起的。LDL不能进入细胞细胞内胆固醇反馈抑制减弱细胞内胆固醇合成增高血液及细胞内胆固醇堆积而致病。 FH为AD遗传，杂合子患病，过早出现冠心病,较早出现心绞痛和心肌梗塞。,
