1、宫颈肿瘤,长江大学医学院 易村犍,2008年度诺贝尔生理学或医学奖得主,哈拉尔德楚尔豪森,了解宫颈上皮内瘤变的定义、病因、病理 临床表现、诊断、治疗。熟悉宫颈癌的病因、病理、转移途径、 预后、随访及预防。掌握宫颈癌的分期、临床表现和诊断、治疗。,目的要求 Purpose and requirements,是与宫颈浸润癌密切相关的一种癌前病变。反映宫颈癌发生发展中的连续过程。,宫颈上皮内瘤变 Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN,CIN具有两种生物学行为：,病毒诱发的病变 多因素诱发的病变,常自然消退 很少发展为浸润癌,具有癌变潜能 可能发展为浸润癌,宫颈
2、细胞学TBS诊断系统,1、良性细胞学改变：A 感染 B 反应性细胞改变,2、鳞状上皮 细胞异常,不典型鳞状上皮 (atypical squamous cell ASC),轻度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion LSIL) 相当于CIN1,重度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion HSIL 相当于CIN2，CIN3,CIN病因 Etiology,病因流行病学 性生活紊乱 过早16岁 吸烟 经济状况低下 性传播疾病 目前研究较多的是HPV感染与CIN的关系。宫颈组织学的特
3、殊性是宫颈上皮内瘤变的病理学基础。,HPV感染,HPV 属DNA病毒，有很多亚型低危型：6、11、42、43、44高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56或58）,CINI主要与HPV亚型6、11、31 和35有关; CINII和III主要与HPV16、18 33 有关,宫颈组织学特殊性,1.正常宫颈上皮的生理 宫颈阴道部鳞状上皮宫颈上皮宫颈管柱状上皮宫颈外口为交接部位 原始鳞柱交接部或鳞柱交界(squamo-columnar junction SCJ)。,转化区,2. 交接部随体内雌激素的水平变化发生移位。生理性鳞柱交接部: 移位的SCJ。,3.转化区(transf
4、ormation zone): 在原始SCJ和生理性SCJ之间的区域。此区域细胞增生活跃，为宫颈癌的好发区。,移行带区的形成机制,鳞状上皮化生 Squamous metaplasia,宫颈的柱状上皮受阴道酸性影响柱状上皮下未分化储备细胞增生 ， 转化为鳞状上皮，柱状上皮脱落，被复层鳞状上皮所替代。,宫颈阴道部的鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底膜之间 ，柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代，称鳞状上皮化。,鳞状上皮化,Squamous epithelization,病理学诊断和分级,I级 II级 III级 轻度不典型增生 中度不典型增生 重度和原位癌 上皮下1/3层 上皮下1/32/3层 占据上皮全层
5、 细胞核增大 核明显增大 核异常增大 核质比例略增大 核质比例增大 显著增大 核染色稍加深 核深染 核染色较深 核分裂相少 核分裂相较多 核分裂相增多 细胞极性保存 细胞极性尚存 无极性,病理特点,宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度异型细胞代替。其特点： 异型细胞由基底膜以上向表面延伸； 细胞核异型性，核增大深染，核分裂相增多； 细胞极向紊乱至消失。,轻度不典型增生（CIN 级）,细胞异型性轻， * 异常增殖细胞位于上皮层下 l3， * 中、表层细胞正常,中度不典型增生（CIN 级）,* 细胞异型性明显， * 异常增殖细胞限于上皮层的下23，未累及表层。 * 基底膜完整,重度不典型增生（CIN
6、 级）,* 细胞异型性显著，* 异常增殖细胞扩展至上皮层的23以上或可达全层。* 基底膜完整,宫颈原位癌（CIN 级） cervical carcinoma in situ,区别于早期浸润癌:原位癌只限于上皮内，基底膜完整。 区别于与重度不典型增生：细胞异型性较重度不典型增生严重。 原位癌累及腺体属于原位癌。 原位癌常与不典型增生、早期浸润癌或浸润癌同时存在，诊断时应予以注意,临床表现,早期无症状 阴道排液增多 接触性出血 体征：无病灶；局部红斑；白色上皮；或宫颈糜烂表现,诊断,宫颈刮片细胞学检查(pap smears) 最简单的辅助检查法.1941年开始用于宫颈癌初筛，为降低其危害作出了具大
7、贡献,诊断,阴道镜检查 可了解病变区血管情况,宫颈活组织检查 确诊的方法。,高危型HPV检测,诊断,CIN治疗,宫颈锥切术,女性生殖系统三大恶性肿瘤，子宫颈癌占第一位。 原位癌高峰年龄30-35岁，浸润癌高峰年龄50-55岁。 中国地区分布农村高于城市，山区高于平原。 有较长的癌前病变阶段 年轻患者发病有增高的趋势。,二、宫颈癌（cervical cancer）,宫颈癌高发地区分布图 （根据1973-75, 1990-92中国死因调查）,Cancers of the Female Reproductive Tract: Worldwide Statistics1,Ferlay et al. G
8、LOBOCAN 2000 IARC, WHO 2001 (www.dep.iarc.fr),宫颈癌危险因素研究的历史,1800s: 与性行为相关 1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关 1990s-: 被确认为宫颈癌的主要病因99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250归因危险百分比(ARP)超过 95%HPV(-)者几乎不会发生宫颈癌,宫颈癌的病因的研究 危险因素,第一类 行为危险因素：性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等； 第二类 生物学因素：细菌
9、、病毒和衣原体等各种微生物的感染。 遗传因素：目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。,宫颈癌的病因的研究 病毒与子宫颈癌,研究表明子宫颈癌的发生与*单纯疮疹型病毒（HSC一）有关、但流行病学不支持。 *人类巨细胞病毒（HCMV)有关，但证据不足。 近年来随分子生物学和分子流行病学发展发现HPV与肿瘤关系日益得到重视。,宫颈癌的病因的研究,1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒 Zur Hausen(1982)提出HPV与宫颈癌发病有关的假设 国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究。 (Zur Hausen,1991)(Anderson S
10、，1997 ),1995年IARC专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌的主要病因。,HPV与宫颈癌的关系,“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而引证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。”Jan M. Walboomers教授,HPV与宫颈癌的关系,子宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症 子宫颈癌是可以早期发现和预防的 子宫颈癌有望被彻底消灭的癌症宫颈癌是一种感染性疾病，是可以预防、治疗、治愈的，关键在于早期预防和消除HPV感染。,HPV 感染的几个要素,HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数30岁前妇女会在感染HPV 9-1
11、5个月后通过自身免疫把病毒清除掉。 持续感染HPV高危型病毒的妇女则其发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍。 持续感染HPV高危型病毒是引致并维持CIN III病变至癌变的必要条件。,HPV的感染形式,HPV DNA原位杂交在宿主细胞内阳性信号分为三型：* 弥漫细颗粒型-游离型病毒:DNA位于宿主染色体之外,呈低度复制状态. * 点滴型-整合型:病毒基因整合到宿主细胞的DNA中.* 两种的混合型。 良性和癌前病变HPV DNA以游离形式存在 恶性肿瘤主要为HPV DNA整合于宿主细胞内,HPV的致病机理,病毒基因组以附加体的形式潜伏与基底层细胞；病毒的复制依赖于上皮细胞的分化，在基底层上层细
12、胞中开始复制，病毒的存在使细胞的形态学发生改变, 当累及表皮全层时便转变为原位癌，并可进一步发展为浸润癌。,HPV与宫颈癌,HPV的感染分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌，这主要取决于三方面因素：病毒因素、宿主因素和环境协同因素。病毒因素主要看HPV的型别。 宫颈癌有一系列的癌前病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变。典型形式是不典型增生和原位癌。 与宫颈病变进展相关的最重要的宿主因素是免疫功能，其次还有产次、激素和营养状况等。 影响宫颈病变进展的环境协同因子与宫颈癌的危险因素基本一致，同时感染其它性传播病原体如衣
13、原体等也影响了病变进展的危险性。,从宫颈良性病变向浸润性宫颈癌进展,大多数HPV感染者都可以自发清除其感染的HPV，而不会出现任何继发病症，只有持续性HPV感染才与宫颈病变密切相关。同时有研究发现，感染了HPV的CIN(子宫颈上皮内肿瘤)和宫颈癌患者体内，普遍存在对HPV的低免疫状态,组织发生和发展,宫颈上皮化生过度活跃伴外来刺激时，具有分化潜能的储备细胞化生，进一步发生不典型增生，如致癌因素进一步作用，可发展为原位癌和侵润癌。,病 理,宫颈浸润癌 Invasive carcinoma of cervix uteri 鳞状细胞癌(8085%) Squamous cell carcinoma,宫
14、颈浸润癌,腺癌(15%） Adenocarcinoma 鳞腺癌(35%),病理特点（大体）,宫颈浸润癌 外生型：最常见。病灶向外生长。 内生型：表面光滑或仅见轻度糜烂，整个宫颈段膨大如桶状。 溃疡型：火山口 颈管型：癌灶发生在宫颈外口内，隐蔽在宫颈管。,镜检（鳞状细胞癌）,1.镜下早浸癌,浸润深度不超过5mm,宽度7mm,2.宫颈浸润癌,超出上述测量的范围,网状或团块状融合浸润,病检（宫颈腺癌）,巨检 来自宫颈管，浸润宫颈管壁 乳头状、牙状、溃疡状或浸 润型 镜检 粘液腺癌：最常见。 宫颈恶性腺瘤：又称微偏的腺癌。细胞无异型性，腺体多，大小不一，形态多变，常含点状突起，浸润深肌层。,宫颈腺癌,
15、病检（鳞腺癌）,来源于宫颈粘膜柱状下细胞含腺癌和鳞癌两种成分储备细胞同时向腺细胞和鳞状细胞分化发展而成,转移途径,直接蔓延、淋巴转移、血行转移 沿阴道穹隆 阴道 向上可累及子宫下段及宫体，向两侧扩散到宫颈旁组织、主、骶韧带、压迫输尿管并浸犯阴道旁组织，向前后可侵犯膀胱和直肠。,淋巴转移 转移率与临床期别有关。 初程淋巴结转移：最初受累的淋巴结有宫颈旁、闭孔、髂内、髂外淋巴结。 次程淋巴结转移：继而受累的淋巴结有骶前、髂总、腹主动脉和腹股沟深浅组。,临床分期 （一）,临床分期 （二）,临床表现 Clinical manifestation),症状 1. 阴道流血 尤其接触性出血，发生在性生活后或
16、妇科检查后。 （1） 早期：流血量少；晚期：流血量大。 （2） 外生型癌： 出血早，血量多。内生型癌：出血晚， 血量少。 （3）年轻患者也可表现月经失调；老年患者绝经后阴道流血。,临床表现,2.阴道排液 阴道排液增多，白色或血性，稀薄如水样或米泔状，有腥臭。 3.晚期癌的症状 ： （1）侵犯症状：尿频、尿急、肛门坠胀、大便秘结、里急后重、下肢肿痛等； （2）压迫症状：严重时导致输尿管梗阻、肾盂积水，最后尿毒症。 （3）疾病末期：恶液质。,体征,早期病变，无明显病灶，宫颈光滑或轻度糜烂。 外生型：宫颈赘生物呈息肉状或乳头状突起，继而形成菜花状赘生物，易触血。 内生型： 宫颈肥大、质硬，宫颈管膨大
17、如桶状。 如阴道浸润，则阴道壁有赘生物；如旁组织有浸润，则两侧增厚，结节状。,诊断,根据病史、症状和体征，详细全身检查及妇科三合诊检查； 辅助检查： 1.宫颈刮片： 用于筛查宫颈癌。注意：必须在宫颈移行带区刮片检查。涂片用巴氏染色，结果分五级。III级以上应重复刮片或行宫颈活检。,TCT薄层细胞学检测系统 Thin-prep cytologic test,碘试验,将2的碘溶液直接涂在宫颈和阴道粘膜上，观察碘染色的情况。不着色处为阳性，帮助提供活检的部位。,阴道镜检查（Colposcopy）,宫颈刮片细胞学检查III级或III级以上，荧光监测阳性患者，应行阴道镜检查。,宫颈和宫颈管活组织检查（B
18、iopsy）,是确诊宫颈癌及其癌前病变的方法。 选择宫颈鳞柱交接处3、6、9、12点处取4点活检 应用小刮匙刮宫颈管，活检物及刮出物分瓶送病检。,宫颈锥切术 （cervical conization）,宫颈刮片多次检查为阳性，宫颈活检为阴性活检为原位癌，不能排除浸润癌,其他检查,胸部x线摄片，膀胱镜，直肠镜检查,MRI.BUS等，以协助确定临床分期。,鉴别诊断,宫颈活检是唯一可靠的鉴别手段！ 宫颈糜烂和宫颈息肉 宫颈结核 宫颈乳头状瘤 子宫内膜异位症 子宫内膜癌转移宫颈与原发性宫颈腺癌相鉴别,宫颈浸润癌的处理 (一),冷刀锥切(Cold-knife conization,CKC),关于保留卵巢
19、的问题:,由于宫颈鳞癌转移到卵巢的几率极小,一般年轻、卵巢无病变、鳞癌的患者，为保留内分泌功能可考虑保留卵巢； 宫颈腺癌患者一般不考虑保留卵巢。 对术后可能需放疗的年轻患者,可将保留的卵巢移位至上腹部的侧腹腔内(游离卵巢动静脉后,将卵巢移植上侧腹壁放射野外)。,宫颈浸润癌的处理（二）,2. 放疗,术后证实为淋巴转移者 补充放疗,3. 手术放疗,较大病灶术前放疗 待癌灶缩小后再行手术,宫颈浸润癌的处理（三）,4. 化疗 对复发、转移癌的姑息治疗； 对局部巨大肿瘤患者术前或放疗前的辅助治疗； 对早期但有不良预后因素患者的术后或放疗中的辅助治疗,静脉或介入化疗,预 后,与临床期别、病理类型及治疗方法
20、有关。 早期患者手术与放疗效果相似； 腺癌放疗效果不如鳞癌； 淋巴结无转移者，预后好。,随访,时间：出院后1个月行第一次随访，以后每23个月随访一次。出院后第二年每36个月复查一次。出院后第35年，每半年复查一次。第6年开始每年复查一次。 随访内容：临床检查，胸透，血常规检查。,宫颈癌合并妊娠,报道占宫颈癌的0.927.05。 妊娠期宫颈鳞柱交接部受雌激素影响而外移，基底细胞出现不典型增生，类似原位癌病变，不必处理，产后能恢复正常。,怀孕期间被诊断出宫颈癌的，她面对的是生下宝宝、还是保全自己的痛苦抉择。,妊娠对宫颈癌的影响,妊娠合并宫颈癌时，盆腔血液和淋巴流速增加，促使癌肿转移和发展。 分娩时
21、胎儿通过宫颈管，可将癌细胞挤入血管内，从而加速癌肿扩散。 妊娠期雌激素水平增高，也有可能是促进癌症快速进展的因素之一。,宫颈癌对妊娠的影响,宫颈癌患者常因分泌物增多及癌组织阻塞宫颈而影响受孕。 早期宫颈癌一般不致影响妊娠。 中、晚期宫颈癌因其阴道酸碱度改变或继发感染，大量阴道排液不利于妊娠。 妊娠后反复阴道出血可造成继发性贫血和感染，影响胎儿发育。 分娩时因肿瘤影响宫颈扩张及先露下降，同时导致宫颈撕裂大出血或难产。,子宫颈癌合并妊娠,诊断 症状与体征和非孕期相同。确诊需依靠病理检查。但需注意活检取材不可过深、过大，也不宜行宫颈锥切术，以免引起大出血和流、早产。 妊娠期由于受雌激素的影响，宫颈内
22、膜上皮外翻，鳞柱交界外移，这些改变有利于宫颈癌的诊断。 雌激素还可使移行带区的基底细胞出现不典型增生甚至类似原位癌的改变，与宫颈原位癌鉴别困难。但前者在产后能恢复正常。,治疗,宫颈上皮内瘤样病变 可暂不做治疗，但需定期做细胞学检查及阴道镜检随访。产后6周作进一步检查，若仍为CIN则按CIN处理。 宫颈原位癌合并妊娠 原则上不必终止妊娠，也不需任何治疗，但需密切随诊 。 宫颈浸润癌合并妊娠 应立即终止妊娠，并根据期别和妊娠月份积极进行手术和或放射治疗。,宫颈癌合并妊娠,Ia1期患者，可维持妊娠至足月，经阴道分娩；于产后6周行全子宫切除术。 Ia2期患者，妊娠也可维持至足月，分娩方式采用剖宫产，同时行子宫根治术及盆腔淋巴结清扫术。,宫颈癌合并妊娠,Ib期：尽快行子宫根治术及盆腔淋巴结清扫术。 IIIV期合并早孕，行体外照射，待胎儿自然流产后再行腔内照射；合并中、晚期妊娠，先剖宫取胎，然后体外及腔内照射。,预防,普及防癌知识，开展性卫生教育。 定期开展宫颈癌的普查普治，每12年一次，30岁以上妇女，应常规作宫颈刮片检查。 积极治疗中、重度宫颈糜烂，及时诊断和治疗CIN，以阻断宫颈癌的发生。,思考题,何谓宫颈癌前病变？宫颈癌的诊断手段及确诊方法有那些？,
