1、 芳香化酶抑制剂来曲唑与不孕症的治疗研究进展【关键词】 不孕症 来曲唑 促排卵 不孕症的病因不同，最常见的是排卵障碍。克罗米酚（clomiphene citrate, CC）一直作为促排卵一线药物，但是其临床妊娠率较低，流产率高；而促性腺激素治疗易致卵巢过度刺激，多胎妊娠几率增加。来曲唑（letrozole, LE）为第3 代芳香化酶抑制剂，最初用于绝经妇女晚期乳腺癌治疗，近年来大量文献报道其在生殖医学领域的应用有很多优势，现综述如下。 1 LE 诱导排卵机制 LE 诱导排卵机制目前尚不清楚，推测可能有中枢性和外周性两种机制。中枢性：通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除
2、其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子-1 （ insulin-like growth factor-1，IGF-1 )及其自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过 IGF-1 系统提高卵巢对激素的反应性。在哺乳动物体内，睾酮还可以加强卵泡内卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）受体的表达，扩大 FSH 效应，促进卵泡早期发育，而且 LE 不减少雌激素受体数目，不拮抗雌激素受体作用1-2
3、 。 2 LE 在不孕症治疗中的应用 2.1 LE 在无排卵性不孕中的应用 排卵障碍是女性不孕的最常见原因，20% 25%的妇女有慢性排卵障碍3，1993 年世界卫生组织（WHO）将不排卵妇女分为三大类4 ：WHO 组为下丘脑性原因，这类人一般有低到正常低限促性腺激素和绝经期范围内的雌激素水平；WHO 组的特点是高促性腺激素和低雌激素水平；临床上大部分患者为 WHO 组，这类患者雌激素水平正常，促性腺激素经常在正常范围，常表现有异常升高的黄体生成素与卵泡刺激素比值, 包括多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者。CC 因其应用方便、经济、有效，在过去
4、的 50 年生殖医学发展中，一直都是排卵异常的一线治疗药；但是其妊娠率并不理想，原因是该药可能有抗雌激素受体作用。有研究发现 CC 治疗周期子宫内膜厚度明显变薄5，内膜腺体变少及空泡增多6，影响妊娠率，且伴有轻度卵巢增大和多胎妊娠副作用。如果患者不适合用 CC 或对其无反应，可选用外源性促性腺激素，而应用外源性促性腺激素常引起卵巢过度刺激综合征，应用上有其局限性。近年来，芳香化酶抑制剂被证明是对 CC 抵抗无排卵妇女的安全有效的治疗方法。 Mitwally 等7用 LE 对CC 治疗无反应的 PCOS 患者进行促排卵治疗 ，12 例对 CC 无显著应答的 PCOS 患者接受了 LE 治疗，其中
5、有 9 例排卵，排卵率75%， 3 例怀孕，平均子宫内膜厚度为 8.1 mm（CC 治疗时为 6.2 mm）。初步证实 LE 可以用于 CC 无效的无排卵患者。 Begum 等8对 35 例经过 CC 治疗多个周期无效的无排卵不孕患者采取 LE治疗，于月经 3 7 天予 LE 2.5 5 mg/d,其中 27 例（90%）患者在第12 天有成熟卵泡，77.77%仅有 1 个成熟卵泡，除了 1 例有 1 个周期无排卵，其余各周期均成功排卵，妊娠率为 25.94%。证明 LE 对于CC 治疗失败的不排卵患者有效，且 LE 促排卵多为单一排卵。Bayar 等9对 74 例 PCOS 不孕患者进行研究
6、，38 例应用 LE 共99 个周期，36 例应用 CC 共 95 个周期，均于月经第 3 7 天分别用LE 2.5 mg/d、CC 100 mg/d， hCG 应用当日 2 组成熟卵泡数、子宫内膜厚度及妊娠率无统计学差异，而前者与后者相比有较高排卵率，平均雌二醇（estradiol，E2 ）水平 LE 组较 CC 组显著降低。作者得出结论：LE 可以代替 CC 作为 PCOS 患者的促排卵药物。 Sohrabvand 等10首次研究比较了二甲双胍-LE 联合应用与二甲双胍-CC 联合应用在治疗 CC 抵抗的 PCOS 不孕症患者的疗效：A组行二甲双胍-LE 联合治疗 53 个周期，B 组行二
7、甲双胍-CC 联合治疗 67 个周期。B 组患者 hCG 日平均 E2 水平和成熟卵泡数与 E2 比值高于 A 组,且平均内膜厚度较低。A 组妊娠率（34.50%，10/29 ）明显高于 B 组（16.67%，5/30），而且 A 组足月妊娠率明显高于 B组（34.5% vs 10.0%)。作者认为：CC 在治疗不孕症中产生的超生理量 E2 对子宫内膜造成一系列不良反应，而芳香化酶抑制剂通过降低雌激素合成可改善该不良反应。另外，LE 增强 FSH 的敏感性，产生理想的 E2 水平，具有较短半衰期和活化内膜血管作用，在不孕症的治疗中会有更好疗效。黎平等11通过对 313 例排卵异常患者进行 87
8、1 个治疗周期的观察，发现 LE 对于排卵异常均有疗效，其中对非 PCOS 的无排卵病例疗效最好，PCOS 对 LE 的敏感性较低。研究中约一半的 PCOS 患者单用 LE 可诱导出优势卵泡，根据刺激前窦卵泡数可预测 PCOS 对 LE 的敏感性。 以上研究数据显示，LE 对排卵障碍的治疗有效，而且对 CC 无效者，LE 表现出了促排卵优势,单一排卵的优点更适合于 PCOS 患者的治疗。当然，LE 并非适用于每个不孕患者，如果应用于高雄激素血症的 PCOS 患者，患者血清中的雄激素会进一步升高，对原本失衡的机体内分泌环境更为不利12。 2.2 LE 在不明原因的不孕症治疗中的应用 在不明原因的
9、不孕症治疗方面，超促排卵联合或不联合人工授精的治疗开始于 20 世纪 80 年代后期，目前仍在沿用。主要应用 CC 联合促性腺激素进行超促排卵治疗，目前已有相当多的关于这方面的文献报道。Guzick 等13报道 CC 不联合或联合促性腺激素治疗不明原因的不孕症的妊娠率是 5.6%和 8.3%，联合治疗可用来减少卵巢过度反应的发生率和促排卵中需要的促性腺激素总量。 近年来，LE 联合促性腺激素逐步应用于不明原因不孕症的超促排卵治疗。 Barroso 等 14对 41 例不明原因的不孕症患者进行了前瞻性随机研究，分别用 LE 与 CC 联合重组 FSH 进行超促排卵，继而行宫腔内人工授精(IUI)
10、，于月经第 3 7 天分别应用 2.5 mg LE 或 100 mg CC，于第 7 天至 hCG 肌注日每日应用重组 FSH，hCG 应用后 36 h行 IUI。比较发现 LE 组较 CC 组的 E2 水平明显降低；2 组间排卵前成熟卵泡(直径16 mm)数无明显差异，hCG 日子宫内膜较厚。临床妊娠率 2 组间无统计学差异（23.8% vs 20.0%）。作者认为 LE 能够替代 CC 联合促性腺激素进行超促排卵治疗。Mitwally 等15对不明原因的不孕症妇女分组研究：36 例接受 LE+FSH，18 例接受CC+FSH，56 例单用 FSH 分别进行超促排卵治疗，所有患者均于月经第
11、3 7 天开始肌注重组或高度纯化的 FSH(50 150 IU/d)，直到 hCG日，通过比较发现达到相同成熟卵泡数，所用的 FSH 剂量在联合治疗组较单纯 FSH 组显著降低，3 组妊娠率分别为 19.7%（LE 联合组）、10.5%（CC 联合组）、18.7%（单纯 FSH 组），CC 联合组妊娠率及内膜厚度较其他 2 组明显降低。表明 LE 能够替代 CC 联合促性腺激素治疗不明原因的不孕症患者，且没有 CC 竞争雌激素受体的作用，提高了妊娠率。 这些研究显示，LE 治疗不明原因的不孕症的机制与子宫内膜增厚有关，在促性腺激素治疗的基础上增加 LE可以减少所需要的促性腺激素量，与使用 CC
12、 治疗相比，使用 LE 治疗的妊娠率似乎更高。 2.3 LE 在其他原因不孕症治疗中的应用 卵泡浆内单精子注射(ICSI)是目前治疗严重少精、弱精和梗阻性无精症的最有效的方法，而对各种原因的不孕症均可采用体外受精（IVF）治疗，严重的子宫内膜异位症、输卵管阻塞和盆腔炎症经腹腔镜治疗失败后进行 IVF 均有效果。芳香化酶抑制剂可以降低对 FSH 分泌的负反馈，并且增加卵巢对 FSH 的敏感度，在辅助生殖领域中亦有相关研究。 Goswami 等16对 38 例年龄大于 35 岁，在 IVF 治疗中对促性腺激素应答差的妇女进行随机研究。其中 13 例妇女接受了在第 3 7 天予 LE 2.5 mg/
13、d 和在第 3 8 天给予 FSH 75 IU/d 联合治疗，而另外的 25 例接受了长期促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合 FSH 治疗。LE 和 FSH 联合治疗组与 GnRH-a 联合 FSH 治疗组相比患者所需的总体 FSH 量显著降低。 GnRH-a 联合 FSH 治疗组中卵泡晚期的 E2 水平显著增高。这一研究证实了在 FSH 治疗的基础上增加 LE 不仅增加卵泡对 FSH 的敏感度，而且可有效降低对FSH 的需求量，并且可以减少对 FSH 低应答患者的 IVF 治疗费用。Verpoest 等 17将需要 IVF 或 ICSI 治疗的 20 例患者应用促性腺激素释放激素激
14、动剂与促性腺激素联合治疗（短方案），A 组加用LE(10 例），B 组不用 LE（10 例）, 结果示: 平均 LH 水平 A 组高于 B 组， hCG 日 A 组平均子宫内膜厚度较 B 组高，雌激素水平 A组低于 B 组，整个卵泡期 FSH 和雄激素水平 A 组均高于 B 组。提示 LE 能够提高卵泡对促性腺激素的敏感性。 因此，LE 不仅可以成功应用于辅助生殖，而且在 FSH 应答不理想的患者中使用也是比较合理的。 3 合适的治疗量和治疗时间 LE 的最适治疗量目前还不清楚，Al-Fadhli 等 18在一项随机研究中比较了 2.5 mg 和 5.0 mg 的 LE 治疗不孕妇女，与每天
15、2.5 mg 剂量相比，5 mg 可以产生出更多的卵泡，妊娠率更高。Badawy 等19最近关于 3 种常用剂量 LE（剂量分别为 2.5 mg、5 mg 和 7.5 mg）用于不明原因不孕妇女的一项研究结果显示，就妊娠率而言，相对于 2.5 mg 剂量，增加LE 用量并不提高妊娠率。国内研究中发现部分患者应用 LE 2.5 mg/d 连续 5 天和 4 天具有相同的效果，该研究比较不同刺激卵泡日数（应用 LE 至肌注 hCG 的天数）的妊娠率、流产率，研究结果示：刺激卵泡日数6 天者子宫内膜发育不良，降低妊娠机会，14 天虽然子宫内膜厚度正常但妊娠率低于 7 13 天，且早期流产率较高，研究
16、结果表明刺激卵泡日数在 7 13 天最易于妊娠。 4 不良反应 芳香化酶抑制剂应用的主要适应证是乳腺癌治疗。随着在育龄妇女中的应用增加，其在排卵诱导期间的安全性需要进行评价，LE 口服后可以被完全吸收，其平均半衰期约为 45 h（范围 30 60 h），在循环系统中主要经由肝脏清除。用于治疗乳腺癌可能伴有胃肠道反应、潮热、虚弱等副作用，而在促排卵治疗中未发现类似反应，可能与其代谢快、治疗时间短有关。诺华制药加拿大公司提醒绝经前的妇女禁忌使用 LE，并且在加拿大的产品说明书上特别警告使用 LE 可能导致经母体对胎儿的毒性及胎儿畸形。Martin 等20对使用过LE 或 CC 诱导排卵的女性生育的
17、 911 个新生儿分析结果显示：先天性畸形率和染色体异常在 2 组之间差异无显著性。因此作者认为使用 LE 诱导排卵与 CC 同样安全。国内研究中总结其不良反应有月经经期延长，极少数患者服用 LE 期间有轻微恶心或上腹部不适，停用 LE 后很快消失，可能与 LE 代谢迅速有关。 5 结 语 芳香化酶抑制剂是不孕症治疗中的新药物。此类药物可以口服，使用简单并且相对来说比较廉价，副作用较少。国内外研究结果显示 LE 可以增加子宫内膜厚度，LE 促排卵多为单一排卵。对于 PCOS 患者，在很大程度上降低了卵巢过度刺激反应，使用 LE 治疗可增加妊娠率且可以降低促性腺激素的需求量，增加卵泡对促性腺激素的敏感性。LE 可以代替 CC 而作为患有排卵异常妇女的一线治疗药物，但其对于子代的远期影响还需要进一步研究。 【
