微栓子监测研究进展.pdf

1、862网J Med Theor&Proc Vo127，No7，Apr 2014 微栓子监测研究进展 荣艳红 天津市宝坻区人民医院神经内科301800 摘要 自spencer首次报道应用TCD发现了与卒中有关的微栓子信号，脑微栓子监测广泛应用于缺血性脑血管病及 颈动脉内膜剥脱术、颈动脉支架术等术中监测，在非缺血性脑血管病领域，微栓子监测也发挥越来越大的作用。本文 就微栓子在大动脉狭窄、溶栓、颈动脉斑块、预后、评价药物等方面的新进展进行综述。 关键词微栓子监测研究进展 中图分类号：R743文献标识码：A文章编号：10017585(2014)07086203 自1982年，挪威学者Aaslid创立了

2、TCD技 术，TCD在临床上迅速得到普及。1990年，spencer 等首次报道应用TCD发现了与卒中有关的微栓子 信号(Microembolie signals，MES)，自此脑微栓子 监测广泛应用于缺血性脑血管病。本文就微栓子在 大动脉狭窄、溶栓、颈动脉斑块、预后、评价药物等方 面的新进展进行综述。 1微栓子监测在颅内外血管狭窄患者中应用 颅内外动脉狭窄是缺血性脑血管病的重要危险 因素，多项研究表明微栓子与动脉狭窄密切相关。 在中国人群中，颅内动脉狭窄或闭塞较颅外动 脉多见，最常见为大脑中动脉狭窄。高山等1对栓 子来源进行鉴别并对大脑中动脉狭窄的患者进行微 栓子监测，研究表明，22 的患者

3、微栓子阳性，重度 狭窄(48 )患者较轻中度狭窄患者(15 )微栓子 阳性率高，随访观察，其中l22 患者再次出现缺 血性脑血管病。经回归分析后，MES是再发缺血性 脑血管病独立预测因素。 Markus等l2对7O 狭窄以上的无症状颈动脉 狭窄患者进行微栓子监测，微栓子阳性患者2年内 同侧缺血性脑血管病发生率为713 ，而微栓子阴 性患者为362 ，结果显示：微栓子阳性患者2年 内发生缺血性脑血管病风险是阴性患者的254倍。 一项系统评价结果表明，有症状颈动脉狭窄患者微 栓子阳性率(43)高于无症状颈动脉狭窄患者 (10 )，并且微栓子阳性患者将来发生缺血性脑血 管病事件的风险显著增高3。伊帅

4、等4研究发现， 症状侧大脑中动脉微栓子阳性率明显高于无症状大 脑中动脉侧，故认为微栓子出现与颈动脉斑块不稳 定有关。并且，MES阳性率受到监测时间早晚的影 响，在缺血性脑血管病发病后立即监测微栓子阳性 率最高，推迟监测时间微栓子阳性率下降。 微栓子监测不但应用于前循环，在后循环缺血 性卒中也得到应用。Jaechun等5对140例急性后 循环缺血性脑血管病患者进行经枕窗基底动脉微栓 子监测，时间为30min，结果显示：18例(129)患 者出现微栓子，椎基底动脉狭窄是微栓子阳性的独 立相关因素，在重度椎基底动脉狭窄的患者，微栓子 出现频率较轻中度狭窄患者更高，头核磁出现多病 灶的患者微栓子阳性率

5、较单一病灶患者更高。余科 等6对75例急性缺血性脑血管病合并椎基底动脉 狭窄患者进行经颅多普勒检查及脑微栓子检测，结 果显示：75例患者中MES阳性13例，阳性率 173 ，中高度狭窄组患者阳性率明显高于轻度狭 窄患者(P005)；经治疗后微栓子明显减少；73例 患者进行随访6个月，12例(164 )缺血性脑血管 病再发，微栓子阳性缺血性中风复发率高于微栓子 阴性组(PO05)。由此可知：中高度狭窄的椎基 底动脉更易出现微栓子；后循环微栓子阳性的患者 易复发缺血性脑卒中。 2微栓子检测在溶栓中应用 脑梗死静脉溶栓过程中也可以进行微栓子监 测，Alexandrov等口对16例脑梗死患者进行了重

6、组纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗，在静脉溶栓前、 中、后进行了TCD微栓子监测，3例在病变侧大脑 中动脉M1段远端发现微栓子信号，3例病例均在 自发性神经功能前，TCD发现成簇出现的微栓子， 提示血栓溶解、血管再通，由此可见，闭塞的动脉在 血管再通之前出现微栓子表明血栓溶解。 3微栓子检测与颈动脉斑块的关系 文献报道颈动脉溃破的粥样斑块是微栓子的主 要来源。微栓子主要来源于颈动脉粥样斑块，部分 来源于椎动脉狭窄处。MES的来源是多血管源性 的，只要血管狭窄到一定程度并引起斑块溃破、脱落 都可以形成微栓子。 Mayor等8对超声诊断为中重度颈动脉狭窄患 者进行斑块检查及大脑中动脉微栓子监测，研究发

7、现：低回声斑块患者较强回声斑块患者更易发现 MES(P一001)。李燕等 研究发现：在100例微 栓子阳性患者中，伴有颈动脉斑块者87例，不稳定 性斑块占58 ，稳定斑块占29 ，结果表明，不稳定 性斑块与微栓子的发生密切相关，不稳定性斑块是 产生微栓子的主要原因。 4微栓子监测与脑血管病预后的关系 Nakajima等l1。研究发现，脑卒中急性期微栓子 阳性患者常伴有皮质及皮质下微小梗死。缺血性脑 睡掌理论筠甄笠鼙2014年第z7卷第7期 Vo127，No7，Apr 2014 J Med Theor&Prac冈863 血管病伴颈动脉狭窄患者微栓子数量显著增多，数 量可作为远期严重缺血性脑卒中发

8、生的标志。Rit ter等3对症状性颈内动脉狭窄患者和无症状的颈 动脉狭窄患者进行大脑中动脉微栓子监测，结果表 明，颈动脉狭窄患者，微栓子监测对颈内动脉狭窄危 险度分层是非常有意义的。Madycki等11采用多变 量回归分析后得出结论：监测颈动脉狭窄患者的微 栓子是预警缺血性脑血管病的有效方法。Iguchi 等12研究表明脑血管病后24h内微栓子阳性与复 发无明显相关，发病后7d内微栓子阳性患者缺血性 脑IfIt管病复发频率增加，经C0X风险回归分析，脑 卒中后7d内微栓子监测阳性是缺血性脑卒中复发 的预警因子。Dittrich等13研究表明：对于那些无 症状的颈内动脉狭窄患者来说，如果在患者

9、颈内动 脉狭窄侧大脑中动脉监测到微Nt-3：，其将来发生缺 血性脑血管病的风险显著提高。 5微栓子监测在评价抗血小板药物中应用 IN司匹林是治疗缺血性脑血管病的主要药物， 但是只有部分患者有效，阿司匹林与氯吡格雷等其 他抗血小板药联合应用是否加强抑制血小板聚集效 果，预防再发缺血性脑卒中，长期以来只是根据临床 症状来评价，缺乏客观的评价标准，微栓子监测解决 了这一难题。氯吡格雷联合阿司匹林减少症状性颈 动脉狭窄栓子(CARESS)的研究14是较大的应用微 栓子监测作为指标的临床研究，其中症状性颈动脉 狭窄5O 微栓子阳性患者被随机分入氯吡格雷和 阿司匹林联合治疗组及阿司匹林单独治疗组，治疗 后

10、第2天及第7天再次监测微栓子，研究发现：联合 用药组微栓子数量比单独用药组显著减少，提示对 于动脉一动脉栓塞的缺血性脑血管病患者，适合联 合应用抗血小板药物治疗，使用TCD监测微栓子 评价抗血小板药物治疗效果是有效和n-I行的。 Marco等I 对接受阿司匹林或华法林治疗的 患者，间断进行微栓子监测，结果均为阴性，没有脑 卒中症状。颅内外动脉狭窄伴有缺血性脑血管病患 者氯吡格雷+阿司旺林或阿司匹林单药治疗减少栓 塞试验16纳入100例病例，随机分组后给予阿司匹 林+氯吡格雷或阿司匹林单药治疗，治疗后第2天 和第7天进行微栓子监测。结果表明，联合抗血小 板治疗能显著降低微栓子阳性率。王遐等1 对

11、微 栓子监测的缺血性脑血管病患者中，微栓子阳性患 者随机分为抗血小板组(阿司匹林100rag+氯吡格 雷75mg)和抗血小板与阿托伐他汀联用组(阿司匹 林100rag+氯吡格雷75rag+阿托伐他汀20mg qd)。结果表明：6O例缺血性脑血管病患者中13例 (217 )微栓子阳性，其中有6例和7例分入抗血 小板组和抗血小板与阿托伐他汀联用组。抗血小板 组与抗血小板与阿托伐他汀联用组治疗前微栓子数 量元显著差异(P一0851)，经治疗第2天和第7 天，抗血小板组微栓子数量显著多于联用组。由此 得出结论：抗血小板药或与他汀类药物联合应用都 可减少微栓子，但联用组微栓子数量减少更为明显。 微栓子监

12、测在缺血性脑血管病中得到广泛的应 用，得到国内外专家学者的肯定和认可，但是还有许 多问题尚未解决，需要进一步研究，使微栓子监测得 到更大的发展。 参 考 文 献 13高山，黄家星，汪波，等颅内动脉狭窄栓子起源部位微栓子信 号的特性研究J中国卒中杂志，2006，1：4-7 2Markus HS，King A，Shipley M，eta1Asymptormtic embolisa tion for prodiction of stroke in the Asymptomatic Carotid Em boli Study(ACES)：a prospective observational stud

13、yJLan cet Neurol，2010，9：663671 33 Ritter MA，Dittrich R，Thoenissen N，et a1Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolismA systematic review of the literatureCJJ Neurol， 2008，255：953-961 4伊帅，涡旭尔，马爱军，等有症状颈动脉狭窄的微栓子信号监 测丁国际脑血管病杂志，2010，18：407-410 Is Jaechun Hwang

14、MD，Suk Jae Kim MD，et a1Microembolic Signals in Acute Posterior Circulation Cerebral Ischemia Sources and ConsequencesJStroke，2012，43：747-752 6余科，祁风，等症状性椎基底动脉狭窄患者后循环微栓子检测 及随访J)广州医学院学报，2010，37：34-36 7Alexandrov AV，Demchuk AM，Felberg RA，et a1Intracranial clot dissoluhion is associatcd with embolie sign

15、als on transcra nial Doppler(J)J Neuroimaging，2000，10：2732 83 Mayor I，Comelli M，Vassileva E，et a1Microembolic signals and carotid plaque morphology：a study of 71 patients with moderest or high grade carotid stenosis CJActa Neurol Scand，2003，108：l14一】17 93李燕，黄怀宇，顾承志，等100例微栓子阳性脑梗死患者的多 因素分析J中国神经精神疾病杂志，

16、2007，12(3)：749-751 1ONakajima M，Kimura K，Shimode A，et a1Microembolic sig nals within 24 hours of stroke onset and diffusion-weighted MRI abnormalitiesJCerebrovasc Dis，2007，23：282-288 11Madycki G，Staszkiewicz W，Gabrusiewicz久Carotid plaque texture analysis can predict the incidence of silent brain in

17、farcts among patients undergoing carotid endanerectomyO3 Eur J Vasc Endo Vasc Surg，2006，31：373380 12Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et a1Micmembolic signals after 7 days but not within 24 hours of stroke onset should be predictor of stroke recurrence【JJ Neurol Sci，2007，263：54 13Dittrich R，Ringelstein

18、EBOccurrence and clinical impact of microembolic signals(MES)in patients with chronic cardiac diseases and atheroaortic plaques-a systematic reviewJ) Curr Vasc Pharmacol，2008，6：329-334 143 Markus HS，Droste DW，et a1Dual antiplatelet therapy wjth clopidogrel and aspirin in synlptomatic carotid stenosi

19、s evalu ated using doppler embolic signal detection：the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis CARESS trial叮Circulation，2005，1II：2233 15Marco F，Grendene S，Feltrin G，eta1Antiplacelet therapy in patients receiving aortic bioprostheses：a report of clinical and i

20、nstrumental safetyCJJ Thorac Cardiovasc Surg，2007，I33： 1597，1603 (下转第868页) 868L J Med Theor&Prac Vo127，No7，Apr 2014 2014年第27卷第7期 氍擘理论与霰艘 (HLRCC)。HLRCC表现为肾癌伴多发性平滑肌 瘤和型乳头状肾癌。在FH突变细胞中，Nrf2介 导的抗氧化反应途径高度活化。延胡索酸盐，具有 比较弱的亲电性，修饰了Keapl半胱氨酸残基，使 Nrf2变得稳定。血红索加氧酶1是Nrf2的靶基 因，它可以通过血红索合成和降解途径阻止FH缺 乏介导的琥珀酸停滞。 。抑制HO-

21、1的作用可以有 效地抑制延胡索酸水合酶缺陷导致的癌症。 3小结 越来越多的研究表明，Nrf2在防癌方面具有重 要的意义。在正常组织中，Nrf2具有抑制肿瘤形成 的作用。在肿瘤细胞中，Nrf2作为一种重要的转录 因子，可以调节一些下游基因的表达，保护癌细胞免 受凋亡。通过对Nrf2在肿瘤细胞中的作用及活性 增加机制研究，Nrf2抑制剂可以作为一种新型化疗 药物在临床上得到应用。 参 考 文 献 1 Mitsuishi Y，Motohashi H，Yamamoto札The KeaplNrf2 system in cancers：stress response and anabolic metabo

22、lism J)Front Oncol，2012，2：200 23李小娟，王海英Nrf 2-ARE通路对心肌缺血再灌注损伤的保 护作用(J遵义医学院学报，2012，35(3)：258261 113Rubiolo JA，Mithieux G。Vega F Resveratrol protects prima ry rat hepatocytes against oxidative stress damage：activation of the Nrf2 transcriptionfactor and augmented activities of an tioxidant enzymesJEur

23、J Pharmacol，2008，591(1-3)：66 4Rangasamy T，Cho CY，Thimrnulappa RK，eta1Genetic abla tion of Nrf2 enhances susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice EJJ Clin Invest，2004，114(9)：1248 1259 IsMitsuishi Y，Taguchi K，Kawatani Y，eta1Nrf2 redirects glu- cose and glutamine into anabolic pathwa

24、ys in metabolic repro grammingJCancer Cell，2012，22(1)：6679 6孙晓杰，黄常志PI3KAkt信号通路与肿瘤J世界华人消化 杂志，2006，14(3)：306-311 73 TaguchiK，Maher JM，SuzukiT，eta1Genetic analysis of cy- toprotective functions supported by graded expression of Keapl JMol Cell Biol，2010，30(12)：3016-3026 8Wieman HL，弋7ioff0rd JA，Rathmell

25、 JCCytokine stimulation promotes glucose uptake via phosphatidylinositol一3 kinaseAkt regulation of Glutl activity and traffickingJ3Mol Bid Cell， 2007，18(4)：1437-1446 93 Zhang P，Singh A，Yegnasubramanian S，et a1Loss of Kelch like ECHassociated protein 1 function in prostate cancer celis causes chemore

26、sistance and radio resistance and promotes tumor growth(JMol Cancer Ther，2010，9(2)：336346 1O3 Li QK，Singh A，Biswal S，et a1KEAP1 gene mutations and NRF2 activation are colnnlon in pulmonary papillary adeno一 (k-接第863页) 1 6Wong KS，Chen C，Fu J，et a1CLAIR study investigators Clopidogrel plus aspirin vers

27、us aspirin aone for reducing em bolisation in patients with acute symptomatic cerebral or ca rotid artery stenosis(CLAIR study)：a randomised，open-la carcinomaJJ Huril Genet，201l，56(3)：23o-234 11Takahashi T，Sonobe M，Menju T，eta1Mutations in Keapl are a potential prognostic factor in resected non-smal

28、l celI lung cancerJJ Surg Oncol，2010，101(6)：500-506 12Shibata T，Kokubu A，Gotoh M，et a1Genetic alteration of Keapl confers constitutive Nrf2 activation and resistance to chemotherapy in gallbladdercancer EJGastroenterology， 2008，135(4)：13581368 13Ohta T，Iijima K，Miyamoto M，eta1Loss of Keapl function

29、activates Nrf2 and provides advan-tages for lung cancer cell growthJCancer Res，2008，68(5)：1303-1309 14Nioi P，Nguyen A mutation of Keapl found in breast canc er impairs its ability to repress Nrf2 activityCJBiochem Bio phys Res Commun，2007，362(4)：816-821 15 Singh A，Misra V，Thimmulappa RK，et a1Dysfunc

30、tional KEAP1一NRF2 interaction in non-small-cell lung cancer EJ3 PLoS Med，2006，3(10)：e420 163 Padmanabhan B，Tong KI，Ohta T，et a1Structural basis for defects of Keapl activity provoked by its point mutations in 1ung cancerJMo1 Cel1，2006，21(5)：689700 173 Taguchi K，Motohashi H，Yamamoto MMolecular mecha

31、nisms of the KeaplNrf2 path、vay in stress response and cancer evolutionJ3Genes Cells，2011，16(2)：123140 18Taguchi K，Maher JM，Suzuki T，et a1Genetic analysis of cy toprotective functions supported by graded expression of Keapl(J3Mol Cell Biol，2010，30(12)：3016-3026 193宋亚颀，王汉东转录因子NF-E2相关因子2一抗氧化转录元 件信号路径细

32、胞保护作用的研究进展EJ3医学研究生学报， 2009，22(4)：431437 20Wang R，An J，Ji F，et a1Hypermethylation of the Keapl gene in human lung cancer cell lines and lung cancer tissues JBiochem Biophys Res Coramun，2008，373(1)：151154 21Chen W，Sun z，Wang XJ，et a1Direct interaction between Nrf2 and p21(CiplW_AF1)upregulates the Nrf

33、2一mediated antioxidant responseCJM0l Cell，2009，34(6)：663673 22Komatsu M，Kurokawa H，Waguri S，et a1The selective au tophagy substrate p62 activates the stress responsive tran scription factor Nrf2 through inactivation of KeaplJNat Cell Biol，2010，12(3)：213223 23DeNicola GM，Karreth FA，Humpton TJ，el a1On

34、cogene-in duced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tu morigenesisJNature，201 1，475(7354)：106109 24李国平，陈一戎遗传性肾细胞癌的研究进展EJ)国际泌尿系 统杂志，2010，30(5)：657-660 25Frezza C，Zheng L，Folger O，et a1Haem oxygenase is syn thetically lethal with the tumour suppressor fumarate hydrataseJ3Nature，201l，477(7363)：225-228 (本文通讯作者：刘晓平) 收稿日期20130925 (编辑羽飞) bel，blinded endpoint trial(J3Lancet Neurol，2010，9：489 17王遐，潘旭东，马爱军，等微栓子信号在评价抗血小板药治疗 中的作用初步探讨(J国际脑血管病杂志，2011，19(3)：204 收稿日期20130924 (编辑落落)