1、抗血小板药物及临床监测,2017-10,血栓形成因素,血栓形成机制,机械、化学、免疫因素、感染等,血小板 凝血系统与抗凝血系统 纤溶系统,血液动力学 血液流变学,1846年 德国病理学家Virchow,血管壁改变,促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、 内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET/NO,血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分 （即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分 （即血小板）,血液成分,血栓,血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,
2、血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,血小板的生理功能,血栓形成机制,血管内皮损伤,激活,内源性ADP 释放,TXA2,花生四烯酸,磷脂酶,血小板膜磷脂,纤维蛋白原,血小板聚集,粘附于内皮 下胶原纤维,VWF,血小板膜糖蛋白 b（GPb）,血小板膜糖蛋白 b、a 形成复合物 （GPb/ a） 纤维蛋白受体,血小板,凝血酶系统,血管收缩,内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素,血栓形成,阿司匹林 (),潘生丁 (),力抗栓,b/a(),阿司匹林 (),抗血
3、小板药物发展,抗血小板药物种类,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,作用靶点,作用机制：1.抑制COX，阻碍AA演变成TXA22.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价：1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂2.抗血小板作用相对较弱，胃肠道副作用,阿司匹林,阿司匹林
4、,1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰（阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时），1h出现抑制血小板聚集作用， 2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。 3、早晨服药与晚间服药（PGI2VSHP）尚存争论，但均应饭前服。 4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时 5、抗血小板作用可持续7d，（血小板平均生存期7-10d，循环的血小板每日更新约10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。 6、ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血
5、小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin 65 23 （P.0001）,阿司匹林用量,低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高 可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂，此后应注意随访，按需服用。 溃疡出血，潜血阳性，暂停服用至溃
6、疡愈合。 溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。,阿司匹林用量与出血关系,阿司匹林溃疡的机理,抑制PGE2合成,粘膜供血 粘液合成 碳酸氢盐合成,胃粘膜 保护作用,胃粘膜损伤,直接毒性作用,在胃粘膜堆积,阿司匹林 缓慢释放,抗血小板药,阿司匹林 氯吡格雷 西洛他唑 替格瑞洛阿替普酶 替罗非班 奥扎格雷,胃肠道溃疡（6-31） 胃肠道出血（2） 呕血（2）黑便（2） 出血（4）胃肠道出血（5）溃疡出血（4） 胃肠道出血（2）,消化道出血高危人群,溃疡病史,65岁以上,联合使用NSAIDs /糖皮质激素,联合多种抗血小板 或抗凝药,上消化出血病史,合并HP感染,出血严重度
7、与预后的判断,Rockall评分系统分级 高危人群积分5分，中危3-4分，低危0-2分。 急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统,3、ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）,1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。 临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B
8、 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。,抗血小板药物作用靶点,氯吡格雷作用模式图,300mg负荷剂量在3h内可达到抑制血小板聚集功能,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (h),Mean inhibition (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg,(n = 20/group),*,*,*,*,*
9、,健康受试者,氯吡格雷：药代动力学特性,前体药：85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。 半衰期6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。 2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率，第3-7天达到稳态（40%-60% 抑制率），停药5天恢复 负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 mg，至少1个月，可持续9个月。 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,P2Y12受体抑制剂发展史,Ueno M, et al
10、. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,替格瑞洛的药理作用,替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶化合物。 替格瑞洛及其主要的代谢产物能可逆地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。,ADP,二磷酸腺苷 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 与P2Y12 受体结合,可逆结合 血浆浓度反映抑制水平 比氯吡格雷更快失效 循环血小
11、板的功能恢复更快,* 除外无症状心梗,PLATO研究的其他有效性终点,百分比是12个月时根据终点事件发生率的K-M评估。,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,替格瑞洛的药代动力学,吸收： 替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax 约为1.5小时。 可快速生成其主要循环代谢产物（活性物质），中位Tmax约为2.5小时。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%-64%），摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%，活性代谢产物的Cmax下降22%，但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。 一
12、般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。,替格瑞洛的药代动力学,分布： 替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（99%）。代谢： 主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。 替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估其亦有活性。,P2Y12 受体抑制剂的主要代谢途径,Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295,替格瑞洛无需活化，不受CYP2C19基因多态性的影响,替格瑞洛的药代动力学,排泄：替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。
13、 活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2 约为7小时 活性代谢产物为9小时。,三种P2Y12 受体抑制剂 药理和药代动力学的比较,Wijns W, et al. Eur Heart J. 2010 Oct;31(20):2501-55. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2009;360(4):354-362Mega JL, et al. Circulation. 2009;119(19):2553-2560 Wallentin L. et al. Lancet. 2010;376(9749):1320-8,围手术期的停药时间,双嘧达莫-磷酸二
14、酯酶抑制剂,双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin） 药理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。 （1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。 （2）此外它还可增强内源性PGI2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。 （3）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板的释放反应。,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化
15、酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,作用靶点,双嘧达莫：药代动力学特点,口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次50-100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。 无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。 副作用为头痛、头晕、恶心和轻度
16、胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。,西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE ）抑制剂：抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑,西洛他唑：药动学特点,在吸收后6h内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48h内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性
17、较好，不良反应少，危险性低。 大规模临床试验显示，服用100mg每日1-2 次，有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,作用靶点,TXA2合成酶抑制剂-奥扎格雷,奥扎格雷为血栓烷（TX）合酶抑
18、制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2 （TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,作用靶点,1、能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急
19、性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。 2、本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品持续注入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。 3、现主要用于进展性卒中,奥扎格雷钠,改善脑血栓症(急性期)：每次40-80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以每次2h持续静脉滴注，每日2次，连续进行1-2周。 改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状：每天一次，每次用量80mg，并以24h持续静脉滴注，连续用药2周。可根据年
20、龄及症状适当增减剂量。 与其他抗血小板药合用时，可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。,奥扎格雷钠,奥扎格雷钠,不良反应： 血液：有出血的倾向。肝肾：偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系统：偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。 过敏反应：偶见荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。循环系统：偶有室上心律不齐、血压下降，发现时减量或终止给药。其他：偶有头痛、发烧、注射部位疼痛、 休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等 。某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗
21、死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血剂合用时应慎用，并注意监测调整用药剂量。,GP ba受体拮抗剂,GPba受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPba受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。 引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活，血小板表面的GP ba受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集 临床应用：
22、溶栓后复发的脑梗死 临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗）肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）,GPIIb/IIIa受体拮抗剂-替罗非班,替罗非班（欣维宁）4h内按每分钟静脉输注0.15g/kg，可产生97% 的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆
23、半衰期1.6h，停药后1.5h血小板聚集恢复正常；详细用法为10g/kg静脉推注继以0. 15g/(kgmin)静脉滴注24 -36h；,急性期抗血小板治疗,2014 中国急性缺血性脑卒中诊治指南,(1)不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性卒中患者：发病后：尽早给予口服阿司匹林150300mg/d(级推荐，A级证据)。急性期后：改为预防剂量50325mgmg/d。(2)溶栓治疗者：阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(级推荐，B级证据)。(3)不能耐受阿司匹林者：考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(级推荐，C级证据)。,中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范（2016-5）,中国短暂性脑缺血
24、发作早期诊治指导规范（2016-5）,氯吡格雷+ASA联用，早期短期联用，可能获益但是：必须强调的是低危出血风险病人！特别是小卒中/TIA这样早期高复发风险者！,急性期抗血小板治疗,双联抗血小板大型临床试验,ASA与氯吡格雷用量？,双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险,BMJ 2006;333:726732,药物,阿司匹林单药,VKA单药,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+VKA,阿司匹林+双嘧达莫,OR （95%CI）,调整OR （95%CI）,以人口为基础的安慰剂对照试验,阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险是单用阿司匹林的4倍,基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗,缺血性脑
25、卒中的一级预防,中国脑血管病一级预防指南2015,阿司匹林用于脑卒中一级预防,缺血性脑卒中的一级预防,中国脑血管病一级预防指南2015,无症状颈动脉狭窄患者,缺血性脑卒中的二级预防,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,缺血性脑卒中的二级预防,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,缺血性脑卒中的二级预防,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,脑微出血患者的抗栓治疗,1.合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相关脑出血”以及出血转化的风险。2.长期接受抗血小板或抗凝治疗时，“抗栓相关脑出血”风险显著增加。3.脑微出血的负荷是决定患者
26、能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。4.脑微出血患者能否长期从抗栓治疗中获益也与其病因有关（高血压性小动脉病变？脑淀粉样血管病？）。5.以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险。6.当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时，从抗栓治疗中获益的可能性更高。7.多数情况下，脑微出血还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据。,伴有消化道出血或溃疡病史,消化道出血风险评估,循证医学与个体化,哪些人受益？ 哪些人受害？,基因检测应运而生,氯吡格雷,中间代谢产物 2-氧氯吡格雷,对氧磷酶1,羧酸酯酶1,活性代谢产物,氯吡格雷,检测位点： A：CYP2C19*2 B：CYP2C19*3 C：CY
27、P2C19*17机制： a.CYP2C19及PON1酶活性影响氯吡格雷活化； b.ABCB1 3435CT影响P-gp表达，进而影响氯吡格雷转运 检测指征：初次用药前；反复出现血栓事件 (Genetic testing recommended) 结果解读：根据基因型制定抗血小板治疗方案,可选项： D：PON1 Q192R E：ABCB1 3435CT,基因检测的问题,基因突变效果一定差？ 基因正常效果一定好？ 如何更好评判药物对血小板聚集的抑制程度,弹力图仪如何工作,测试杯震动杯盖和悬垂丝附着在一起e血块使杯子和盖耦合在一起杯盖的运动就是反应血块的强度系统将检测到凝血开始到纤溶原始的物理信息进
28、行分析,血小板聚集功能,凝血因子,纤维蛋白原,纤维蛋白溶解,TEG 反应凝血的那些部分？,时间 (min),探针旋转 振幅 (mm),以高岭土样本为例,参数r,凝血状况,凝血成分,低凝,高凝,功能紊乱,4-8 min,47- 74,1-4 min,55-73 mm,-3.0 3.0,0-8%,0-15%,血栓弹力图-独特的诊断功能,正常图形,正常范围,血小板图检测(Platelet Mapping ),分别判断使用不同抗血小板药物后病人的药物疗效 Aspirin阿司匹林，Clopidogrel (Plavix)波立维，Dipyridamol (Persantine)潘生丁，GPIIb/IIIa
29、 抑制剂 (ReoPro, Aggrastat, Integrilin)等 血栓事件分层 使用过抗血小板药物的出血原因 是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性,血样本的组成,PlateletMapping 检测示意图,A 激活剂F ADP ADP 激活剂 AA AA 激活剂,枸橼酸化血样,肝素化血样,Kaolin,PlateletMapping 血小板图检测 图形,KH,ADP,A,KH,ADP,A,MAKH,MAADP,MAA,血小板图检测 计算公式,% Inhibition = 100 -,% Aggregation = 100% - % Inhibition,MApi MAf MAt
30、- MAf,X 100%,MApi MAADP or MAAA (ADP or AA 激活的血小板强度） MAf MAfibrin (只有纤维蛋白的MA 值) MAt MAthrombin or MAK (最大血小板强度）,PlateletMapping 血小板图检测 结果,% Inhibition: 21.5,血小板图药物检测分类,AA %抑制率: Aspirin阿斯匹林ADP%抑制率： Clopidogrel (Plavix)波立维 Dipyridamol (Persantine)潘生丁 GPIIb/IIIa 抑制剂 (ReoPro, Aggrastat, Integrilin),PlateletMapping结果 使用药物后,TEG的缺点,技术落后 准确率低 对送样时间有严格要求其他检测,谢谢,
