1、 1 中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会 无效宣告请求审查决定决 定 号 第 6228 号 决 定 日 2004年6月28日 发明创造名称 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类 国际分类号 A61K31/505 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 无效请求人 潘华平 天津市联想药业有限公司 通化鸿淘茂药业有限公司 上海双龙高科技开发有限公司 成都华宇制药有限公司 常州市天普生物化学制药厂 广州白云山医药科技发展有限公司 成都地奥制药集团有限公司 南京海光应用化学研究所 常州市亚邦医药研究
2、所有限公司 重庆康尔威药业股份有限公司 吉林恒和制药股份有限公司 合肥医工医药有限公司 专 利 权 人 辉瑞爱尔兰药品公司 专 利 号 94192386.X 申 请 日 1994年5月13日 授权公告日 2001年9月19日 合议组组长 金泽俭 主 审 员 唐铁军 参 审 员 冯小兵 董琤 李人久 2 法 律 依 据 专利法第 25条第 1 款第（三）项、第33 条、第 26条第 3 款， 专利法实施细则第 20 条第 1 款 决 定 要 点: 1、专利法第 26 条第 3 款中所称的“说明书应当对发明作出清楚、完整的 说明” ，是指说明书应当对权利要求书中要求保护的技术方案作出清楚、完整的
3、说明。 2、根据该条款的规定，说明书应当充分公开要求保护的技术方案，即所属 领域技术人员根据说明书记载的技术内容，结合现有技术知识，无需付出创造性 劳动就能够实现所要求保护的技术方案。 对于已知化合物的第二医药用途发明而言，如果所属领域技术人员根据说 明书记载的技术内容并结合现有技术知识，依然需要花费创造性劳动方可确信所 述已知化合物具有所述第二医药用途，则不能认为该说明书对于权利要求书中要 求保护的技术方案的公开是充分的。 3、在说明书中没有记载、仅由申请人或者专利权人掌握的不属于现有技术 的技术资料，不能用于证明要求保护的技术方案已充分公开。一 案由 本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2
4、001年9月19日公告授予的、 名称为“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类” 的 94192386.X 号发明专利权（下称本专利），其申请日为 1994 年 5 月 13 日。2004 年 1 月 9 日,专利权人由辉瑞研究 及发展公司变更为辉瑞爱尔兰药品公司。本专利授权公告的权利要求书如下: “1、 5-2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并4,3-d嘧啶-7- 酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防包括人在 内的雄性动物勃起机能障碍。” 针对上述专利权，潘华平(下称请求人)于 2
5、001年 9 月19 日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利 不符合专利法第 26 条第3、4 款及第22 条第 3 款的规定。其具体理由是： （1）本专利说明书没有记载权利要求书中要求保护的化合物，其药学上可以接受的何种盐以及含有上述化合物 或其药学上可以接受的盐的何种组合物被用于制造何种具体药物，以及上述各种具体药物的给药剂量、给药途径及给 3 药后取得的具有统计学意义上的临床实验或动物试验的数据，致使所属技术领域的技术人员无法制得用于治疗包括人 在内的雄性动物勃起机能障碍的药物及用所述药物治疗上述疾病并取得相应的疗效，因此不符合专利法第 26 条第3 款 的规定。 （2）本专利说
6、明书没有记载上述化合物，其药学上可以接受的何种盐以及含有上述化合物或其药学上可以接受 的盐的何种组合物被用于制造相关具体药物的实施例和所制成的药物对于治疗或预防雄性动物勃起机能障碍疾病的优 异效果的实施例，从而不能概括成权利要求 1的技术方案，因此权利要求 1 不符合专利法第 26 条第4 款的规定。 （3）证据1记载了本发明化合物是公知的 cGMP PDE 的强有力的和选择性的抑制剂。证据 2 记载了通过向海绵体 注射 cGMP PDE 抑制剂对狗阴茎的勃起有作用。根据这两项事实，所属技术领域的技术人员将上述同类化合物用于制造 治疗雄性动物勃起机能障碍的药物是没有困难的。且本专利的说明书中未
7、提及选择权利要求 1 具体化合物的理由和使 用该化合物的独特效果，因此权利要求 1 不具有实质性特点，不符合专利法第 22条第 3 款的规定。 经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于 2001 年9 月 19 日向双方当事人发出无效宣告请求受 理通知书，并将请求人 I 提交的专利权无效宣告请求书及其他有关文件的副本转送给专利权人（下称被请求人）， 要求其在指定期限内答复。 2001年 10月 19 日，请求人再次提交意见陈述书，指出：本专利还不符合专利法第 33 条、第 25 条、第22 条 第 2、4 款,专利法实施细则第 20 条第 1 款，第21 条第2 款的规定，同时补充了
8、证据。 2002年 5月9 日，请求人 I 提交了证据 2 和3的节译，共 6 页。 2002 年 7 月 10 日，专利复审委员会将请求人于 2001 年 10 月 19 日提交的意见陈述书及相应证据和 2002 年 5 月 9 日提交的证据 2 和3 的节译转给被请求人。 2001 年 11 月 3 日，被请求人针对请求人于 2001 年 9 月 19 日提交的无效宣告请求书及证据陈述了意见，其中 指出： （1）衡量一项发明的说明书是否清楚、完整地公开了该发明，唯一的标准是看该发明所属技术领域的技术人员按 照说明书的教导能否实现该发明。本专利说明书第 6 页第5-7 行、第4页第 13-1
9、6行、第 9 页第 24 行-第10 页第1 行 中清楚地描述了本发明化合物、其药学上可接受的盐及具体实例、其药物组合物和药物组合物的制备方法。权利要求 1 所述的本发明的特征并不在于本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组合物本身，而在于它们 “用于口服给药治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍”这一新的医药用途。本发明的目的是要提供一种具 有良好效果和临床应用价值的、能够口服给药治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物。说明书第 7 页 第 9 行-第8页第 4 行中清楚地公开了本发明化合物抑制PDE的IC50值的测定方法。 说明书第 8 页第5 行至第9 页第
10、 1 行 中公开了测定的结果“发现了在人体阴茎海绵体中存在三种PDE同功酶，占支配地位的是对cGMP 有专一性的PDE， 发现了本发明化合物是PDE酶的选择性抑制剂，并且公开了最优选的式（I）化合物，即权利要求 1中所述化合物对PDE 4 酶的IC506.8nM。说明书第 9 页第2-6 行公开了本发明化合物的急性和慢性动物试验结果。说明书第 9 页第7-9 行中 公开了本发明化合物对人的临床试用结果， 结果表明， 一种特别优选的化合物诱发了阳痿男性的阴茎勃起。 同页第13-17 行公开了本发明化合物的给药途径和给药剂量。根据本发明所公开的技术内容，本技术领域的技术人员按照本专利说 明书的教导
11、完全能够实施本发明，因此本专利符合专利法第 26 条3 款的规定。 （2）参照说明书第 2 页第 15-17 行的记载可以看出，权利要求 1 与说明书中的描述是一致的，所不同的是将说明 书中描述的“式（I）化合物”用上述的具体化合物进行了代替。而该化合物在说明书第 6 页第 5-7 行中已有清楚的描 述。本专利权利要求 1 是一个用途权利要求，它要求保护的是一种已知化合物的新医药用途（即第二医药用途），而 不是一种具体的药物产品，说明书中没有必要给出具体的药物产品实施例。用权利要求 1 中所述的化合物及其药学上 可接受的盐和含有它们的药物组合物用于制造药物是公知的现有技术，本领域普通技术人员完
12、全能够根据给药的途径 和所需剂量制成适当的常规药品，因此说明书中没有给出多余的具体药物实施例。说明书中已清楚公开了权利要求 1 中所述的具体化合物是本发明特别优选的式（I）化合物，并且公开了其具有良好的抑制PDE的作用（IC506.8nM）和 人体试用结果，因此，专利权人有充分的理由和权利在说明书公开的范围内去选择要求保护最优选的化合物。此外， 由于本专利说明书已充分公开了本发明化合物对PDEv酶具有很强的选择性抑制作用，毫无疑问，由本发明化合物和常 规可药用载体制成的药物组合物必然也具有同样的作用，因此本专利符合专利法第 26 条第4款的规定。 （3）本发明发现了PDE酶在阴茎海绵体中占支配
13、地位，同时发现了权利要求 1 所述化合物及其药物上可接受的 盐口服给药对cGMP 有专一性的PDE酶具有很强的选择性抑制作用，并且可以口服给药；正是由于本发明的这些发现， 使得该化合物能够用于包括人在内的治疗雄性动物勃起机能障碍的治疗或预防，导致了全世界著名的口服治疗阳痿药 物（伟哥）的出现；权利要求 1 所述的上述新用途是本领域普通技术人员根本预料不到的。证据 1 仅仅公开了式（I） 化合物和它们是cGMP PDE抑制剂，用于治疗各种心血管疾病。但根本没有公开式（I）化合物有预防或治疗雄性动物勃 起机能障碍的活性，本领域普通技术人员在阅读了证据 1 后也根本不可能预料到本发明所公开的新用途。
14、证据 2 根本 没有公开如无效请求人所述的“通过向海绵体注射cGMP PDE抑制剂对狗阴茎的勃起有好的效果”。该文献只是 Trigo-Rocha等人发表的一篇研究论文，其中描述了他们的实验。该实验的一部分是将一种氮氧化物释放物质（S-亚硝 基-N-乙酰基青霉胺）、一种一氮氧化物合成抑制剂（N 2 -硝基-L-精氨酸）、细胞浆鸟苷酸环化酶抑制剂和一种cGMP PDE 抑制剂（M&B 22948）通过静脉注射给药给所述动物，以验证海绵体平滑肌松弛和阴茎肿胀是由氧化氮和cGMP介导的。 该文献的作者确实进一步建议：他们提出的途径（即L-精氨酸-氮氧化物途径）的操作可以提供阳痿和阴茎勃起异常的 更有效
15、的治疗。然而有许多方法可实现所述的治疗，证据 2 结论重点所指向的Stief等人的建议（其中描述了一氧化氮 供体SIN-1 治疗阳痿的研究，结论为SIN-1 在自身注射治疗勃起机能障碍中能够是一种具有吸引力的选择方案），但如 此清楚的建议都一直没有导致一种对于阳痿的成功治疗，这一事实清楚表明了对于阳痿治疗发展的困难。因此，仅仅 根据证据 2 中一个实验中使用过的一种cGMP PDE抑制剂，本领域普通技术人员根本不可能预料到权利要求 1 所述的本 发明。 综上，Trigo-Rocha 的文章作为一个整体事实上教导背离本发明，即建议使用一氧化氮供体。对于 PDE 抑制剂在 勃起过程中的作用，该文章
16、中没有丝毫的信息或暗示。另外，在 Trigo-Rocha 等人的文章中和 Stief 等人建议的方案 中，都是通过静脉注射给药，而且该途径是唯一的给药途径。因此，在本专利申请日前，本领域普通技术人员根本不 5 知道，而且也不可能预料到权利要求 1 的化合物具有通过口服治疗雄性动物勃起机能障碍的作用，因此本专利具有创 造性。 被请求人同时提交了反证 7。 2001年 11月 15 日，被请求人再次提交了意见陈述书。被请求人在重申前次意见陈述的主要观点的同时还指出： 证据 2 中的氧化氮供体全身给药，由于全身血管扩张使泵入阴茎的血液减少，因此实际上是用于防止在外科手术期间 不期望的勃起。该证据表明
17、即使以 10 -3 M的高浓度注射到阴茎对阴茎勃起亦无作用。 针对上述专利权，天津市联想药业有限公司于 2001 年 10 月 29 日、通化鸿淘茂药业有限公司于 2001 年 11 月 2 日、上海双龙高科技开发有限公司于 2001 年 11 月20 日、成都华宇制药有限公司于 2001 年 11 月2 日、常州市天普生 物化学制药厂于 2001 年 10 月 30 日、广州白云山医药科技发展有限公司于 2001 年 10 月 31 日、成都地奥制药集团有 限公司于 2001 年11月 2日、南京海光应用化学研究所于 2001年 10 月 30日、常州市亚邦医药研究所有限公司于 2001 年
18、 10 月 30 日、重庆康尔威药业股份有限公司于 2001 年 10 月 30 日、吉林恒和制药股份有限公司于 2001 年 10 月 30 日、合肥医工医药有限公司于 2001 年 10 月 30 日（下称请求人-）分别向专利复审委员会提出无效宣告请求， 认为本专利不符合专利法第 26 条第3、4 款，第22 条第 3 款及专利法第 33 条的规定。具体理由为： （1）本专利为第二医药用途专利。对于该种类型的专利，说明书中应当说明该药品的药物活性及药品的制备方 法、有效量及使用方法，并通过动物实验或临床试验数据详细描述该药品对第二适应症的医疗效果，由于药品涉及人 们的生命健康，能否正确使用
19、药品，对于患者来说有时可能是生死攸关的。鉴于这种情况，说明书在药品的制备方法 中应详细清楚地说明使用方法及适用范围，使所属技术领域的技术人员能够通过阅读说明书不经过创造性的劳动就能 知道使用什么药、治疗什么病、如何正确使用该药以及效果如何等内容。而本专利的说明书的撰写与上述要求相去甚 远。本专利说明书对于其中列举的 9 种化合物，没有写明使用这些化合物为达到治疗应用目的所采取的技术方案和应 达到的意想不到的效果。该说明书第 8 页第20行记载了：本发明化合物已在体外做了试验并发现它们是对cGMP有专一 性的PDE的很强的选择性抑制剂，但没有任何的实验数据或文献数据作说明，本专业普通技术人员并不
20、清楚本发明哪 些化合物作了哪些体外实验，有什么样的实验结果，无法得出权利要求 1 的化合物是很强的PDE的选择性抑制剂这一 结论。本专利第 8 页第 21 行记载了，本发明的一种特别优选的化合物对PDE酶的IC506.8nM V，但对于PDE和PDE 酶只显示很弱的抑制活性，IC50 分别为100M和 34M，阴茎海绵体组织的舒张和随之发生的阴茎勃起会由于该组 织内的cGMP含量的增高而得到调节，而这又是本发明化合物对于几种PDE的抑制特点造成的。但这里并没有记载所述的 一种特别优选的化合物具体是哪一种，本领域普通技术人员无法从众多化合物中知道究竟是哪一种化合物具有上述活 性，也无法知道哪一种
21、化合物使阴茎海绵体组织的舒张和随之发生的阴茎勃起会由于该组织内的cGMP含量的增高而得 到调节，因而无法得出权利要求 1 化合物具有使阴茎海绵体舒张并发生阴茎勃起的结论。说明书第 9 页第 2 行关于鼠 和狗体内实验的化合物的记载使本专业的普通技术人员无法了解哪些化合物显示出无毒性作用。说明书第 9 页第 7 行 关于给志愿者口服试验某些特别优选化合物的记载也同样无法使本专业的普通技术人员知道究竟是哪一种化合物诱发 了阳痿男性的阴茎勃起，也没有说明究竟是采用了哪种方法进行的实验。同样的，对于本专业的普通技术人员而言， 本专利说明书的内容同样亦无法使本专业的普通技术人员知道究竟是哪一种化合物可以
22、用于治疗男性及女性性机能障 6 碍。而且本发明的化合物主要是设想用于治疗勃起机能障碍或男性性机能障碍，根本没有公开实现发明所必要的技术 手段，本专业的普通技术人员单凭这种设想无法实现本发明。 本专利说明书中没有说明究竟哪一种化合物的应用是“优选的剂量范围是每日 3 次 5 至 75mg”，以及为什么可 以这样应用？怎样应用？另外，该专利说明书没有清楚完整地说明权利要求的产品在动物体内或体外进行过哪些实验， 或者在人身上进行过哪些项目的临床实验，也没有任何试验数据说明这些产品具有治疗或预防 ED（阳痿）的医疗属性。 对于医药用途发明，如果说明书中没有公开应用于发明所要达到的目的的合理试验数据、药
23、物配方，或者是公开 的内容是不清楚、不完整的，本领域的普通技术人员就不能知道这些产品具有什么样的应用价值，如何才能正确地应 用它们，如果说明书的描绘使所属领域技术人员甚至不知道究竟是哪种产品进行了有关实验，就无从判断究竟是哪种 产品具有应用价值，因此本专利不符合专利法第 26 条第3款的规定。 （2）本专利说明书中记载的试验数据和据以说明本发明化合物可使阴茎勃起的文字表述不能使本专业普通技术 人员看出所谓的特别优选的化合物是什么，而本专业普通技术人员从其中无法确定权利要求书中具有特定产品用途的 产品与该特别优选的化合物是什么关系。此外，在没有一个盐类产品的试验数据可兹参考的情况下，说该产品的任
24、何 一种药学上的盐都可以治疗 ED，显然得不到说明书的支持。 由于从说明书的记载中不能看出本专利权利要求的化合物如何能够达到发明目的， 说明书没有记载与权利要求中 的产品相对应的应用数据，也没有相应的实施例说明如何具体实施，从说明书公开的内容无法对应性地概括出目前的 权利要求书的内容。目前的权利要求或者是臆断的，或者是事后安排的，不能够从说明书中导出，因此本专利不符合 专利法第 26条第 4 款的规定。 （3）本专利对于权利要求作了重大的修改，这种修改不能够从原说明书和权利要求书公开的信息中直接地、毫 无疑问地导出。原说明书和权利要求书没有清楚完整地说明现权利要求书的产品具有中国专利法所要求的
25、明确的医疗 作用和意想不到的技术效果，说明书和权利要求书之间没有明确的对应关系，因此不符合专利法第 33 条的规定。 （4） 证据4明确提示了使用具有选择性的cGMP PDEs抑制剂能够提高勃起反应， 通过增加NO或防止它被cGMP PDEs 破坏，能够提高平滑肌松弛剂 cGMP的水平。 本专业普通技术人员可以从中得到启示并很容易把这种具有选择性的cGMP PDEs抑制剂认作治疗ED的候选药物。 证据 5 提及PDE抑制剂被视为研制新药的方向。具有选择性的PDE 当前已用于临床治疗充血性心衰和抗血栓药 物。PDEA最显著的特点是对底物cGMP的特异性。由于 PDEA的特异性及在组织中的有限的分
26、布，使得PDEA抑制剂 的生理和药理的作用范围很狭小。该文章中提及，研究得最多的和唯一经过临床评估的PDEA抑制剂是扎普斯特。使平 滑肌松弛可能是PDEA抑制剂最有希望的用途之一。其他可能的用途包括血管扩张、气管扩张、调节胃肠道及阳痿的治 疗。 7 从该文章的内容看，作者强调cGMP PDE途径后端的作用，并提示读者使用有选择性的PDE抑制剂作为治疗ED等 疾病的药物。因此使用有选择性的PDE抑制剂作为治疗ED等疾病的药物也是非常容易想到的。 证据 7 的结论谈及，具有同一性的 cGMP PDE 抑制剂可以试用作治疗 ED 的药物。作者已经清楚地想到 PDE 抑制剂 治疗 ED 的可能性。并且
27、在论文中阐明了这一点。 证据 4、5、7 中的任何一篇均不同程度谈到 PDE 抑制剂治疗 ED 的可能性。cGMP PDE 抑制剂使 cGMP 水平提高是 已知的，cGMP 水平的提高可以使阴茎平滑肌松弛进而引起勃起也是已知的，那么 cGMP PDE 抑制剂可以治疗 ED 完全不 是出人意料的，至于权利要求 1 中的作为 cGMP PDE 抑制剂的已知化合物或组合物可治疗 ED 完全可以通过上述三篇文 章中的任何一篇与证据 6 的组合，经逻辑推理得出。此外，本专利也不能被认为构成选择发明，因此不符合专利法第 22 条第 3 款的规定。 请求人- 除提交了与请求人证据 4-7，以及证据 9 和1
28、0 相同的证据外，还提交了证据 4、5、 7的中文译文。 经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，向各方当事人发出无效宣告请求受理通知书，并将宣 告专利权无效请求书及其他有关文件的副本转送给被请求人，要求其在指定的期限内答复。 被请求人针对请求人- 的无效宣告请求书，于 2002 年 2 月 1 日、2002 年 2 月 5 日、2002 年 4 月 28 日提交 了意见陈述书和相关反证。此外，被请求人又于 2002 年 5 月 13 日及 6 月 28 日提交了反证 1-26 及其译文，同时声明 以这两日提交的反证代替此前提交的所有反证。 2002年 7月10 日，专利复审委员会将上
29、述意见陈述、反证 1-26 及其译文转给请求人- 。 2002年 4月23 日和 6月3 日，请求人提交了证据 10 的译文4 页，2002年 5 月23 日，请求人- 提交了证 据 1，专利复审委员会于 2002 年7 月10 日将其转送给被请求人。 2002年 7月10 日，专利复审委员会向各方当事人发出无效宣告请求口头审理通知书，通知各方当事人，专利 复审委员会拟定于 2002年 9 月3 日就本案进行口头审理。 2002年 7月12 日，专利复审委员会向请求人发出外文证据处理通知书，要求其在一个月内提交相关外文证 据的中文译文。 2002 年 8 月 2 日，专利复审委员会收到了请求人
30、的意见陈述书，其中指出：本专利是一种疾病的治疗方法， 明显不符合专利法第 25条第 1 款第（三）项的规定。而且本专利权利要求 1 的前半段似乎是药物的第二用途，而后半 段是一种治疗疾病的方法，不符合专利法实施细则第 20 条第 1 款的规定。本专利说明书中始终“没有具体指出是哪一 种化合物，更没有说明在鼠和狗内试验的本发明化合物是哪一种具体的化合物，特别优选的化合物是 9 种，志愿 者口服的到底是哪一种化合物，也没有指明，使本领域所属技术人员阅读了说明书后不知道具体用哪一种化合物进行 8 了实验，所以说明书没有作出清楚、完整的说明，不符合专利法第 26条第 3 款的规定。此外，本专利要求保护
31、的主题 与发明名称不符。说明书没有按照医药第二用途的要求来书写，没有说明具体是哪一种化合物的用途，在说明书中找 不到权利要求 1 的内容。权利要求 1 没有得到说明书的支持。请求人同时再次重申了本专利不具备创造性的理由。 对于被请求人提交的反证 1-26，请求人认为： （1） 反证 1 对权利要求 1 的创造性问题没有帮助，反而证明了权利要求 1不具有创造性。 （2） 反证 2 仅说明了一氧化氮（NO）在勃起功能中的作用，看不出与权利要求 1 的创造性有何关系。 （3） 反证 3 由于其中没有证据证明其第 1、2 页是在同一天的报纸上，而且该证据中只说需要一种丸剂，也不能说 明本专利的权利要求
32、 1具有创造性。其实在中国很早就有治疗阳痿的散剂、丹、汤剂了。 （4） 反证 4 是机理的理论研究，相反证明了本专利不具有创造性。 （5） 反证 5 的公开时间为 1995 年，在本专利申请日之后，不能作为说明本专利具有创造性的证据。 （6） 反证 6 的公开时间为 1995 年，在本专利申请日之后，所以也不能作为说明本专利具有创造性的证据。 （7） 反证 7 的内容是进行体内研究验证一氧化氮供体 SIN-1 对人体阴茎勃起的作用，与本专利的创造性无关。 （8） 反证 8 不能说明开发治疗人体阴茎勃起功能障碍的困难程度，因为中国在其申请日前早已开发出口服治疗人体 阴茎勃起功能障碍的药物，所以与
33、本专利的创造性无关。 （9） 反证 9 仅说明硝酸甘油局部外用效果，似乎与本专利的创造性无关。 （10） 反证 10 的公开时间是本专利申请日 1994 年5 月13 日之后，不能作为其具有创造性的证据。 （11） 反证 11 是 2001 年的文件，是事后证据，文件所给出的数据无法确定完成实验的时间，不能作为说明本专利具 有创造性，符合专利法及专利法实施细则有关规定的证据。 （12） 反证 12 没有出版杂志的名称和时间，看来似乎是一个没有公开的内部文件，文中所用的药品始终是代号 UK-92480，又没有指明 UK-92480 是什么物质，又无法证明完成实验的时间，相反更证明本专利公开不充分
34、。 （13） 反证 13 是一个事后证据，在该声明中声称 UK-92,480 是 5-2-乙氧基-5-4-（2-丙基）-1-哌嗪基-磺酸基-1- 甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑4,3-d嘧啶-7-酮，在附后的“人类海绵体和膀胱平滑肌环状核苷酸磷酸二酶 的初步分离和鉴定”一文中始终也没有说明 UK-92,480 是何种物质，看来是一个内部没有公开的文件，也无法证 明完成实验的时间，其声明很难令人信服。证明不了有关事实。如果该证据真实的话就证明了本专利公开不充分， 专利权人提出这一证据，等于承认其说明书公开不充分。 （14） 反证 14 宣称 UK-92,480 是 Sildenafi
35、l，因为是一个事后证据，其工作完成的时间很难确定，而且这一证据又 一次证明了本专利说明书公开不充分。 （15） 反证 15 的性质与反证 13相同。 （16） 反证 16 与上述的反证 13相同，其研究日期是 1994 年2 月24日至 1994 年5 月30 日，显然是在本专利申请日 以后完成的，不能作为证据。 （17） 反证 17-1 是1996 年公开，在本专利的申请日之后，不能作为说明其具有创造性和符合专利法及其专利法实施 9 细则有关规定的证据。 （18） 反证 17-2 中仍没有说明 UK-92,480 是什么化合物，而且公开的日期为 1996 年5 月4至 9 日，是本专利的申请
36、 日 1994 年5月 13 日之后完成的工作，不能作为证据，如果作为证据，对公众是不公平的。 （19） 反证 17-3、反证 17-4、反证 17-5、反证 17-6 的性质与反证 17-2 相同，公开日在本专利的申请日之后，不能 作为证据。 （20） 反证 18 是 2000年 9月 8日的事后证据，其附件、中所作的工作是在申请日之前，还是在申请日之后的工 作无法确定，如果能证明实验工作是在申请日前完成的，则专利权人就承认了本专利申请公开不充分，不符合专 利法第 26 条第 3 款的规定，而且在附件中，化合物编号 3 的IC50（nM）3.6 与本专利说明书第 8 页倒4行IC50 6.8
37、nM的数值不符。 （21） 反证 19 没有与本专利的权利要求 1的技术特征相关连。 （22） 反证 20 反而证明本专利不具有创造性。 （23） 根据司法独立原则，反证 22 也不能用作证据，而且本专利相应的欧洲专利在欧洲专利局已被撤销。 （24） 反证 25 是一种理论研究，与本专利无关。 （25） 反证 24 是 1998 年公开的，不能作为证据。 （26） 对于反证 26说明什么问题，被请求人没有进行陈述。 收到上述意见陈述书的当日，专利复审委员会将其转送给被请求人。 2002年 8月8 日，请求人- 针对专利复审委员会 2002 年7 月10 日转送的文件提交了意见陈述，指出： （1
38、） 本专利说明书是为说明通式（I）化合物的技术方案而撰写的，在进行相应的修改后，对于保留的技术方案 而言，原说明书至少应记载该技术方案和该技术方案的实施例，方可确认此中修改符合专利法第 33 条的规定，但本专 利申请文本中并未直接记载授权权利要求中的技术方案，所以不符合专利法第 33条的规定。 （2） 我国实行的是先申请制，授权的技术方案应是在该专利的申请日前业已完成的且记载于该专利文件中的发 明，对于在申请日前尚未完成的发明，我国的专利法是不予保护的。从其证言看，权利要求中的技术方案是在该申请 的优先权日的 1993 年6月 9 日前尚未完成的发明，所以这些证言不足以说明该专利授权符合专利法
39、第 26条第 3、4 款 的规定。 （3） 请求人- 再次强调，相对于证据 5 和 6 的结合，本专利不具备创造性。请求人- 同时提交了附 件清单。专利复审委员会于 2002 年8 月12 日将该意见陈述转送给被请求人。 2002年 8月23 日，请求人- 在将该意见陈述中的打字错误校对后重新提交。 10 2002年 8月14 日，请求人提交了证据 2-5、7、8 的译文。当日，专利复审委员会将其转给被请求人。 2002 年 8 月 23 日，请求人提交意见陈述书，再次重申本专利不符合专利法第 33 条、第 26 条第 3、4 款和专利 法第 22 条第3 款规定的观点。请求人认为：相对于证据
40、 2与证据 6 或证据 1 的结合、证据 5与证据 6 或证据 1 的结 合、证据 4 与证据 6 或证据 1 的结合、证据 3 与证据 6 或证据 1 的结合，或者是证据 7 与证据 6 或证据 1 的结合，本 专利不具备创造性。该意见陈述书在口头审理程序中转给被请求人。 2002 年 8 月 27 日，请求人提交证据 7 的原文及译文。2002 年 9 月 3 日，专利复审委员会将上述文件转交给被 请求人。 2002 年 8 月 29 日，被请求人针对请求人- 提交了两份意见陈述书。该陈述书中指出，上述无效理由均不能 成立。此外，被请求人提交了请求人- 所提交的证据 2-5、7 的校正译文
41、。2002 年8 月30 日，专利复审委员会将 这两份意见陈述书及所述译文分别转给请求人- 。 2002年 9月2 日，请求人- 提交证据清单，专利复审委员会将该证据清单于口头审理时转交给被请求人。在 该清单中，请求人- 要求将本专利实质审查阶段的审查意见通知书及被请求人的相应的意见陈述书作为本专利无 效宣告请求审查阶段的证据使用。 2002年 9月3 日，口头审理如期举行。各方当事人的代理人均参加了口头审理。 口头审理过程中，请求人确认：放弃本专利不符合专利法第 22 条第2、4 款、专利法实施细则第 21 条第2 款规 定的无效理由，坚持本专利不符合专利法第 25条第 1 款第（三）项、第
42、 33 条、第26 条第 3、4款、第 22 条第 3 款、 专利法实施细则第 20 条第 1 款的无效理由。请求人- 确认，其无效理由为本专利不符合专利法第 33 条、第 26 条 3、4 款、第 22 条第3款的规定。 请求人对于被请求人提交的反证中的公开出版物的真实性和公开性均无异议，但对于反证 11、12-16、18、19、 22、23、26 的真实性有异议。对此被请求人当庭提交了经英国外交和联邦事务部予以证明、中华人民共和国驻英国大 使馆认证的反证 13-16、18。被请求人同时指出，反证 23、26 是被请求人自己提交的实验数据。 口头审理过程中，请求人- 提出，被请求人所提交的反
43、证 13、14 证明本专利化合物的药理活性数据的测定 完成于 1994年初。被请求人对该主张未提出异议，但被请求人认为，没有证据证明证据 7 在本专利优先权日前已经公 开，该证据原件馆藏于加利福尼亚大学图书馆，请求人并未证明该文献是可以为公众所知的。被请求人对于该证据的 真实性没有表示异议。此外，被请求人还认为，证据 8 作为域外形成的证据应当有相应的公证和认证。各方当事人在 口头审理过程中均充分陈述了各自的意见。 此外，在口头审理过程中，请求人- 请求将其提交的证据组合进行审查。 11 口头审理结束后，请求人- 及被请求人多次提交了意见陈述书，重申了各自的观点。被请求人还于 2003 年8
44、月 12 日提交了下述反证 22 的公证、认证文件，称其“仅供参考”。 2004年 1月9 日，本专利专利权人由辉瑞研究及发展公司变更为辉瑞爱尔兰药品公司。 2004年 1月14 日，专利复审委员会向本案各请求人发出无效宣告请求审查通知书，告知请求人本专利专利权 人由辉瑞研究及发展公司变更为辉瑞爱尔兰药品公司。同日，专利复审委员会亦向被请求人辉瑞爱尔兰药品公司发出 无效宣告请求审查通知书，告知其可以在收到通知书后，于指定期限内就本专利的无效宣告请求提交意见陈述， 期满未答复的，不影响专利复审委员会对本案的审理。 2004年 2月27 日，被请求人辉瑞爱尔兰药品公司提交了意见陈述书。针对上述无效
45、宣告请求陈述如下意见： 1、 关于专利法第 26 条第3款 本专利权利要求 1 的技术方案的特征并不在于本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组合 物本身，这些都是已知的。本发明权利要求 1 要求保护所述化合物用于制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机 能障碍方面的药物的用途。其说明书第 1 页第二段清楚地写明了发明所要解决的技术问题及相应的技术方案。说明书 第 4 页清楚地描述了本发明化合物的药学上可接受的盐，并给出了具体的实例。说明书第 9 页清楚地描述了本发明药 物组合物的制备方法。因此，“本技术领域的技术人员根据上述的本说明书的教导，完全能够得到权利要求 1 所述的
46、本发明化合物、其药学上可接受的盐和含有它们任一种的药物组合物。 说明书第 9 页还公开了本专利化合物的给药途径和给药剂量。根据该描述，本领域普通技术人员完全可以将权利 要求 1 的化合物，或其可药用盐或药物组合物用于制备用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍方面的药 物。 此外，说明书还清楚地写明了发明的有益效果，公开了本发明化合物治疗阳痿、使阴茎勃起的作用机理，公开了 “本发明化合物已在体外作了为试验并发现它们是对cGMP有专一性的PDEv的很强的选择性抑制剂。同时给出了临床试 验，清楚地证明本发明化合物具有治疗阳痿的作用。“虽然说明书中只是举例性地给出了其中一个特别优选化合物的 结
47、果，但是，该化合物毕竟是说明书中 9 个特别优选化合物之一，具有代表性”。本领域技术人员会注意到，本说明 书中的这 9 个优选化合物具有完全相同的活性母体结构，甚至取代基R 1 和R 2 也完全相同，取代基R 3 也基本相同，唯一不 同的是取代基R 4 。由于本发明优选化合物的结构相似，本领域技术人员会相信本发明中的优选化合物其药理学活性也相 似，根据说明书所公开的 9 个最优选化合物之一针对不同PDE的抑制作用，及其具体化学结构，完全可以预料到说明书 中的 9 个特别优选化合物也具有相似的作用。 本说明书中还进一步公开了本发明化合物的急性和慢性（长期）毒性试验的结果以及用药的剂量。根据以上内
48、容， 本领域技术人员不会怀疑，而且会有理由认为本发明中的优选化合物可对病人安全使用并引起阳痿病人的勃起。为证 明上述观点，“专利权人提交了本说明书中公开的 9 种特别优选的化合物的IC50值”，及“权利要求 1 技术解决方案的 12 效果”。据此可知权利要求 1 的技术解决方案确实具有说明书中给出的效果。 综上，本说明书清楚完整地阐述了本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果。本领域普通技术人员完全 可以根据说明书的教导再现该发明的技术方案，制得本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有它们任一种的药物组 合物，将其用于制备药物并解决其技术问题，即将所述药物用于治疗阳痿，并且产生预期的技术效果
49、。西地那非柠檬 酸盐（Sildenafil）的广泛使用已清楚地证明了本发明化合物的有益效果。因此本专利完全符合专利法第 26 条第3 款 的规定。 2、 关于专利法第 26 条第4款 权利要求 1 的技术方案已经在说明书第 2页中清楚地描述过，而且在说明书第 6 页清楚地描述了作为式（I）化合 物的优选化合物的权利要求 1 的化合物,并且该方案能够得到说明书的实质性支持。本领域技术人员亦可以通过重复说 明书中教导的方法经常规试验进行验证。 3、 关于创造性 被请求人发现了 PDEv 酶在阴茎海绵体内占支配地位，同时发现了权利要求 1 化合物对 cGMP 有专一性的 PDEv 酶具 有很强的选择性抑制作用，并且可以口服给药治疗阳痿；正是由于本发明的发现，使得该化合物能够用于治疗或预防 包括人在内的雄性动物勃起机能障碍，导致了全世界著名的口服治疗阳痿药物的出现。上述新的用途是本领域技术人 员根本预料不到的，因此本发明具有创造性。 被请求人认为: 证据 1 没有公开本专利化合物及其预防或治疗雄性动物勃
