1、杨 芳,药物毒理学,LOGO,第二讲,LOGO,概述,血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液的形成和功能，导致药物血液毒性(hematotoxicity) 通常药物对血液毒性主要涉及到血细胞的功能和血细胞的生成两个方面。也要考虑药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）免疫功能3）防御功能：生理性止血和血液凝固4）缓冲与调节功能,LOGO,一、血液的生成,血液毒性（hematotoxicity) 1.概念药物对血液的形成和功能的影响 2.内容对红细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用骨髓抑制,LOGO,
2、一、血液的生成,血细胞的生成1.造血器官：骨髓、 (肝、脾）2.造血过程（图3-1、图3-2）,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板 （200109/L 400109/L）,红细胞 （4.55.51012/L 3.84.61012/L）,网织红细胞,白细胞 （410109/L）,从骨髓中释放,图3-1 血液形成,LOGO,一、血液的生成,白细胞,吞噬细胞,粒细胞 中性粒细胞 (95%) （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞(4%) （0.2109/L） 嗜碱性粒细胞(1%) （0.07109/L）,单核细胞 （血液）,巨噬细胞 （肝、脾、骨髓）,淋巴细胞,T细胞 （胸
3、腺，细胞免疫）,B细胞 （骨髓，体液免疫）,图3-2 血液形成,LOGO,一、血液的生成,骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长因子，也同时受这些因子的控制。促红细胞生成素(EPO)主要与红细胞的分化与成熟有关。主要促进晚期红系祖细胞的增殖并向形态可识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞。,LOGO,白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血生长因子(hematopoietic growth factor, HGF)，是由淋巴细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血细胞生成集落
4、，故又称为集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF),一、血液的生成,LOGO,二、对红细胞的直接毒性作用,基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血 结果：红细胞运输氧功能降低,LOGO,（一）化学源性低氧症1.一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血红蛋白的亲合力高200300倍，所以一氧化碳极易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧能力，造成组织窒息。 高浓度CO可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍氧的利用。,二、对红细胞的直接
5、毒性作用,LOGO,二、对红细胞的直接毒性作用,2.高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia，MHb),高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用，血液呈巧克力颜色。,LOGO,1.先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢，高铁血红蛋白的含量可高达50以上。 2.先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白M病是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血
6、红蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。 3.药物所致的高铁血红蛋白血症,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。 代表药物：伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,3.氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,机制：葡萄糖6-磷
7、酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)，所以氧化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成海因小体(Heinz bodies)。,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia)是化学物质间接引起的红细胞毒性。氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。高铁Hb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子（CN），形成氰化高铁Hb，使细胞色素氧
8、化酶活性恢复。 2.供硫基：Na2S2O3+ CN SCN+ Na2SO3 3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与CN结合成无毒的氰钴胺。,二、对红细胞的直接毒性作用,氰化物中毒的解毒药物,LOGO,（三）药物等对血液的其它毒性铅中毒 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。,二、对红细胞的直接毒性作用,LOGO,三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤,（一）骨髓抑制(bone marrow suppression) 临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统
9、参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。,血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。引起药物：氯霉素、苯等,LOGO,粒细胞减少症1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素,三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤,LOGO,（二）化学源性白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病)、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物
10、生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤,LOGO,三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤,（二）化学源性白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、 MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,LOGO,第四章 药物对免疫系统的毒性作用,概述免疫系统对于防御病原体入侵和维持机体自身的稳态有十分重要作用。早在20世纪初人们就注意到与化学物质职业接触有关的免疫损伤现象，还发现不少食品、药品、香料及日用品能引起
11、过敏反应。进一步研究发现，化学药物对对免疫系统的影响出现早，且个体差异大,LOGO,概述,免疫毒理学(immunotoxicology)研究范畴：从预防的目的出发，应用毒理学和免疫学的理论及实践手段，研究外来化学物等对机体免疫系统结构和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、特异的免疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒性和针对其损害的防治措施,LOGO,一、免疫反应生物学,免疫反应生物学(biology of the immune response),免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 组
12、成：如图所示,LOGO,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关 淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,一、免疫反应生物学,LOGO,（一）免疫器官1、中枢免疫器官：骨髓、胸腺骨髓：B细胞发育成熟 胸腺：T细胞发育成熟如果药物影响骨髓、胸腺等器官，可对体液免 疫和细胞性免疫均产生毒性反应,一、免疫反应生物学,2、外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关的淋巴组织淋巴结功能：(1)滤过和净化作用(2)免疫应答场所,LOGO,一、免疫反应生物学,3、淋巴细胞再循环：成熟淋巴细胞进入外周免疫器官后，不同种类
13、的淋巴细胞定位于淋巴器官不同部位，其中某些淋巴细胞还可离开淋巴器官，进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带抗原返回淋巴器官，这一过程称为淋巴细胞再循环。意义： （1）增加淋巴细胞与抗原接触机会； （2）激发免疫应答； （3）更新和补充循环池的淋巴细胞。,LOGO,（二）淋巴细胞免疫细胞分类,淋巴细胞,单核巨噬细胞,其它细胞,T细胞,B细胞,NK细胞,一、免疫反应生物学,LOGO,1、T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；其它表面标志（组织相容性抗原、病毒受体等）,T细胞亚群辅助性T细胞（TH）： CD4 /CD8细胞毒性T细胞（TC）： CD4 /CD8
14、,一、免疫反应生物学,LOGO,2、B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫 3、NK细胞：来源于骨髓前体细胞功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞,（三）免疫辅佐细胞（accessory cell）帮助淋巴细胞活化的细胞特点：（1）表达MHC II类分子；（2）具有吞噬作用功能：递呈抗原，活化T细胞,一、免疫反应生物学,LOGO,（四）细胞因子（cytoknes，CK）是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质。主要有： 白细胞介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等。功能：调节免疫应答、诱导炎症反应、影响造血功能、神经-内分泌样效应,一、免疫反应生物学
15、,LOGO,免疫应答 概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,一、免疫反应生物学,LOGO,类型 固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoral immunity） 适应性免疫（特异性免疫） 细胞免疫（cell-mediated immunity）,一、免疫反应生物学,LOGO,适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育
16、过中产生。,一、免疫反应生物学,体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应 细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应,LOGO,二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediateddisease）,二、药源性免疫介导疾病,1.实质药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）,LOGO,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫）,无作用,免疫调节的可能结果,二、药源性免疫介导疾病,LOGO
17、,（一）免疫抑制 1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下 2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA） 其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,糖皮
18、质激素淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成 免疫毒性：骨髓抑制,二、药源性免疫介导疾病,环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,LOGO,齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐 体液和细胞介导免疫作用，患者抵抗力下降,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,二、药源性免疫介导疾病,（二）超敏反应 分型：、型（图4-2）
19、共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应 各型特点：见表41,LOGO,表41 各型超敏反应的生物学特点,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,图4-2 超敏反应分型示意图,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,图4-3 型超敏反应示意图,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,图4-4 型超敏反应示意图,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,图4-5 型超敏反应示意图,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,图4-6 型超敏反应示意图,二、药源性免疫介导疾病,LOGO,二、药源性免疫介导疾病,（三）自身免疫 自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、
20、普鲁卡因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征,LOGO,三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting immunotoxicity）,三、检测免疫毒性的临床试验,评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析,LOGO,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层:一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层:不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表41）,thank you,
