1、农 药AGROCHEMICALS第50卷第3期2011年3月Vol. 50, No. 3Mar. 2011琥珀酸脱氢酶抑制剂类 (SDHIs)杀菌剂及其抗性研究进展李良孔1,2，袁善奎1，潘洪玉2，王 岩2(1.农业部 农药检定所， 北京 100125； 2.吉林大学 植物科学学院， 长春 130062)摘要： 琥珀酸脱氢酶抑制剂 (SDHIs)是一类作用于病原菌琥珀酸脱氢酶而抑制其呼吸作用的杀菌剂， 目前已成功开发的这类杀菌剂至少有 15个品种， 主要从杀菌作用机制、 主要品种、 作用特性、 抗性发生情况、 抗性机制及抗性治理措施等方面对这类杀菌剂进行介绍。 关键词： SDHIs； 琥珀酸脱
2、氢酶； 苯甲酰胺类； 酰胺类； 抗性中图分类号： TQ450.1 文献标志码： A 文章编号： 1006-0413(2011)03-0165-05Progress in Research on SDHIs Fungicides and Its Resistance LI Liang-kong1,2, YUAN Shan-kui1, PAN Hong-yu2, WANG Yan2(1.Institute for the Control of Agrochemicals, Ministry of Agriculture, Beijing 100125, China; 2.College of Pl
3、ant Science, Jilin University, Changchun 130062, China)Abstract:Abstract: SDHIs were classifi ed into a new group of fungicide by their mode of action, which interfere the respiration of plant pathogens by inhibiting the activity of succinate dehydrogenase. Now at least 15 compounds of this kind of
4、fungicide have been successfully developed. The mode of action, key compounds, activity, resistance situation, resistance mechanism and resistance management for this group of fungicides were introduced and summarized in this paper.Key words:Key words: SDHIs; succinate dehydrogenase; benzamides; car
5、boxamides; resistanceSDHIs类 (succinate dehydrogenase inhibitors)杀菌剂是被杀菌剂抗性行动委员会 (Fungicide Resistance Action Committee， FRAC)新划分出来的一类作用机制和抗性机理相似的化合物， 这类杀菌剂的作用机制主要是抑制病原菌琥珀酸脱氢酶活性， 从而干扰其呼吸作用1。 20世纪 60年代开发的萎锈灵 (carboxin)是该类杀菌剂最早的品种， 已应用 40多年， 随后开发了氧化萎锈灵(oxycarboxin)， 但这些品种防治谱较窄， 只能用于防治有限的病害种类， 如菊花属锈病 (P
6、uccinia oriana)和大麦散黑穗病 (Ustilago nuda)等2-3。 随着研究的深入和新化合物创制技术的发展， 更多的广谱性 SDHIs类杀菌剂被成功研制， 如灭锈胺 (mepronil)、 氟酰胺 (flutolanil)、 麦锈灵 (benodanil)、 甲呋酰胺 (fenfuram)、 啶酰菌胺 (boscalid)、噻呋酰胺 (thifluzamide)、 呋吡菌胺 (furametpyr)、 吡噻酰胺 (penthiopyrad)以及近 2年新研发的氟吡菌酰胺(fluopyram)、 bixafen、 isopyrazam、 sedaxane和 penflufen
7、，它们可被用于防治许多作物上的多种病害4-5， 已成为生产上一类非常重要的杀菌剂品种。 但随着该类药剂的广泛使用， 由于作用位点单一， 其抗性问题也日益凸显6， 是目前该类杀菌剂研究的热点之一。 1 SDHIs类杀菌剂的作用机制SDHIs类杀菌剂的作用靶标位点为病原菌线粒体呼吸电子传递链上的蛋白复合体 II， 即琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase， SDH)或琥珀酸-泛醌还原酶(succinate ubiquinone reductase， SQR)7-8。 该酶复合体为三羧酸循环的功能部分， 与线粒体电子传递链相连， 催化从琥珀酸 (succinate)氧化到延胡索
8、酸 (fumarate)和从泛醌(ubiquinone， 即辅酶 Q)还原到 ubiquinol的偶联反应9； 它由黄素蛋白 (Fp， SdhA)、 铁硫蛋白 (Ip， SdhB)和另外 2种嵌膜蛋白 (SdhC和 SdhD)等 4个亚单位共同组成10-11。 黄素蛋白内含 1个共价结合的 FAD辅因子， 而铁硫蛋白内含 3个铁硫中心 2Fe-2S、 4Fe-4S和 3Fe-4S； 另外 2种嵌膜蛋白分别为大的细胞色素结合蛋白 CybL和小的细胞色素结合蛋白 CybS。 黄素蛋白 (SdhA)和铁硫蛋白 (SdhB)组成该复合体的可溶性部分， 具有琥珀酸脱氢酶活性； SdhC和 SdhD这 2
9、种嵌膜蛋白将 SdhA、 SdhB固定在内膜上， 且具有泛醌还原酶活性12。 SDHIs类杀菌剂就是通过作用于蛋白复合体 II影响病原菌的呼吸链电子传递系统， 阻碍其能量的代谢， 抑制病原菌的生长、 导致其死亡， 从而达到防治病害的目的， 见图 1。 收稿日期： 2010-08-01， 修返日期： 2010-08-17作者简介： 李良孔 (1984 )， 男， 河北邢台人， 硕士研究生。通讯作者： 袁善奎 (1976 )， 湖北利川人， 高级农艺师， 博士， 主要从事农药毒理学及抗药性研究。 Tel： 010-59194056， E-mail： 。 图 1 线粒体的电子传递链系统综述166第5
10、0卷农 药 AGROCHEMICALS2 SDHIs类杀菌剂的主要品种SDHIs类杀菌剂在化学结构方面都含有酰胺基( CONH )， 新研发的该类杀菌剂大都是以原有活性基团为骨架进行基团替代衍生而得， 目前成功开发的这类杀菌剂从化学结构上可以分为 7类， 包括 15个品种。 在我国已获得登记的品种主要是以萎锈灵、 氟酰胺、 氟吡菌酰胺、 噻呋酰胺、 啶酰菌胺等为有效成分， 共计 15个产品， 因此这类杀菌剂在国内尚有较大的应用发展空间。 2.1 苯基 -苯甲酰胺类 (phenyl-benzamides)这类杀菌剂主要有麦锈灵、 氟酰胺、 灭锈胺等 3个品种， 其中麦锈灵是 1986年由巴斯夫公
11、司研发的， 主要用来防治黑粉病、 锈病及丝核菌等引起的病害， 有一定的增产作用； 氟酰胺是 1984年由日本农药公司开发的一种具有保护和治疗活性的内吸性杀菌剂， 阻碍植物体表菌丝的生长和穿透， 引起菌丝的消解13， 主要用于防治各种作物的立枯病、 纹枯病、 雪腐病等， 对水稻纹枯病有特效； 灭锈胺是日本组合化学于 1980年研发的， 具有阻止和抑制纹枯病菌侵入， 达到预防和治疗作用， 同时还具有耐雨水冲刷， 对紫外光稳定， 对人、 畜、 鱼类安全等特点。 甲呋酰胺2.4 氧硫杂环己二烯 -酰胺类 (oxathiin-carboxamides)代表品种之一萎锈灵是 1966年有利来路公司 (现为
12、科聚亚公司 )研制成功的最早的内吸性酰胺类杀菌剂， 对担子菌具有较高活性， 主要用于防治作物锈病和黑穗病。 可采用闷种、 拌种和浸种等方法防治大小麦、 燕麦、 玉米、 高梁、谷子等禾谷类黑穗病， 亦可用于叶面喷雾防治小麦、 豆类、梨等锈病， 且对作物生长具有一定刺激作用， 能使小麦增产。 1973年， 在萎锈灵化学结构的基础上又开发了氧化萎锈灵， 其对谷物和蔬菜的锈病有效， 兼具预防和治疗作用。 麦锈灵 氟酰胺 灭锈胺2.2 吡啶 -乙基 -苯甲酰胺类 (pyridinyl ethyl-benzamides)代表品种氟吡菌酰胺由拜耳公司新近开发， 已于 2010年在中国获得临时登记用于黄瓜白粉
13、病防治， 预计 2010年底将在美国获得登记， 相关产品也将于 2011年在欧洲上市， 可用于 70多种作物的病害防治， 其中对灰霉病菌、 白粉病菌、核盘菌属和丛梗孢属病菌防效优异14-15。 氟吡菌酰胺2.3 呋喃 -酰胺类 (furan-carboxamides)甲呋酰胺是由 Shell公司研制、 安万特公司 (现为拜耳公司 )开发的呋喃酰胺类杀菌剂。 它是新的代替汞制剂的具内吸性的拌种剂， 用于防治种子胚内带菌引起的麦类散黑穗病， 也可用于防治高粱上的黑穗病16。 萎锈灵 氧化萎锈灵2.5 噻唑 -酰胺类 (thiazole-carboxamides)属于这类杀菌剂的噻呋酰胺是美国孟山都
14、公司研制的一种广谱性杀菌剂， 并于 1993年在中国申请了该化合物及其组合物的专利， 1994年美国罗门哈斯 (已并入美国陶氏益农 )购买了专利开始商品化生产， 目前该产品在我国的登记主要是用于防治水稻纹枯病17。 噻呋酰胺2.6 吡唑 -酰胺类 (pyrazole-carboxamides)目前已成功开发的这类杀菌剂有 6个品种， 其中bixafen是拜耳公司新近开发的 SDHIs类杀菌剂， 于 2006年公开， 杀菌谱较广， 可用于白粉病、 锈病、 霜霉病等多种病害的防治， 据报道尤其对大麦网斑病、 苹果白粉病有很好的治疗和保护效果18； 呋吡菌胺由日本住友化学公司于 1996年开发， 对
15、担子菌纲的大多数病菌如水稻纹枯病菌、 水稻菌核病等有特效， 1997年获准在日本登记19；Isopyrazam由先正达公司开发， 已于 2010年在英国批准上市， 该杀菌剂具有广谱活性， 市场定位主要包括果树、 蔬菜和谷类作物， 其对抗三唑类和甲氧基丙烯酸酯类药剂的病菌有效， 尤其对壳针孢属真菌十分高效， 对小麦锈病和大麦锈腐的防效均优于氟环唑， 主要以保护作用为主， 兼具第3期167一定的治疗作用， 并具有持效期长的特点， 施药 7周后仍表现出明显效果， 其保护期要比三唑类杀菌剂长 2周左右；Penflufen是拜耳公司处于开发阶段的另一个吡唑酰胺类杀菌剂， 其与吡噻菌胺的化学结构十分相近，
16、 是典型的结构优化产品， 拜耳公司目前已向美国 EPA提交登记申请， 以寻求在全球范围的市场开发， 将主要用于玉米、 棉花、 油菜、 蔬菜、 水稻和大豆等作物上的病害防治， 计划于 2012年上市； 吡噻菌胺由日本三井化学公司研发， 其对锈病和菌核病活性优异， 对灰霉病、 白粉病、 霜霉病和苹果黑星病等也具良好防效20， 2007、 2008年该公司分别以商品名 Gaia和 Affet在日本申请登记用于草坪和果树及蔬菜的病害防治， 并向美国 EPA提交登记申请， 以寻求在全球范围的市场开发； Sedaxane是先正达公司开发的一种种子处理杀菌剂， 目前处于后研发阶段离上市还有一段时间21。 b
17、ixafen 呋吡菌胺 isopyrazam penflufen 吡噻菌胺 sedaxane2.7 吡啶 -酰胺类 (pyridine-carboxamides)代表品种为啶酰菌胺， 由德国巴斯夫公司于 1992年发现其杀菌活性并申请专利， 现已在 50多个国家获得登病、 菌核病、 白粉病及各种腐烂病、 根腐病等均有良好的防治效果22-23， 是目前使用范围最广、 用量最大的 SDHIs类杀菌剂， 由于其特有的作用机理不易与其他类杀菌剂产生交互抗性， 加之对作物安全和较好的环境相容性， 具有较好的应用发展前景。3 SDHIs类杀菌剂的抗性发生情况及抗性机制由于 SDHIs系单一作用位点的杀菌剂
18、， 其抗性风险备受关注， 针对该类杀菌剂的抗性研究报道较多， 并在许多病菌中获得了田间或室内的抗性菌株， 但主要涉及的是萎锈灵和啶酰菌胺 2种药剂 (见表 1)。 表 1 植物病原菌对 SDHIs类杀菌剂的抗性发生情况病原菌种类 杀菌剂 抗性发生情况 突变位点 资料来源Ustilago maydis carboxin lab B*(H253L) Keon et al, 1991; Broomfield and Hargreaves, 1992Mycosphaerella graminicola carboxin lab B(H267Y, L) Skinner et al, 1998Paraco
19、ccus denitrifi cans carboxin lab D (D89G) Matsson et al, 1998carboxin lab B(H228N) Matsson and Hederstedt, 2001Pleurotus ostreatus carboxin lab B(H239L) Honda et al, 2000Coprinus cinereus carboxin lab C (N80K) Ito et al, 2004Botrytis cinerea boscalid lab H272Y,R) Stammler et al, 2007Alternaria alter
20、nata boscalid field B(H277Y,R), C(H134R) Avenot and Michaelidis 2007; boscalid field D(D123E; D133R) Avenot et al, 2008Corynespora cassiicola boscalid field B(H278Y, R), C(S73P), D(S89P, G109V) Ishii et al, 2008; Glaettli et al, 2009; Miyamoto et al, 2010Didymella bryoniae boscalid field B(H Y) Stev
21、enson et al, 2007Podosphaera xanthii boscalid field B(H Y) BASF 2007Aspergillus oryzae carboxin lab B(H249Y,L,N), C(T90I), D(D124E) Shima et al, 2009Sclerotinia sclerotiorum boscalid field D(D132R) Glaettli et al, 2009注： B: SdhB； C: SdhC； D: SdhD。 啶酰菌胺记， 用于防治 100多种作物上的 80多种病害， 其对灰霉李良孔， 等： 琥珀酸脱氢酶抑制剂类
22、 (SDHIs)杀菌剂及其抗性研究进展168第50卷农 药 AGROCHEMICALS3.1 萎锈灵的抗性发生情况及相关抗性机制早在 1988年就有田间大麦散黑穗病菌 (Ustilago nuda)对萎锈灵产生抗性的报道24， 1986年， Leroux等在冬大麦上检测到抗萎锈灵和抗甲呋酰胺 2种类型的菌株， 但是这些抗性菌株对灭锈胺和氟酰胺仍表现为相当高的敏感性。 1991年， Keon等9检测到玉米瘤黑粉病菌 (Ustilago maydis)对萎锈灵的抗性。 1992年， Broomfield等25通过抗性相关基因的克隆及序列比对发现其抗性机制： SdhB(亚单位 )253位的氨基酸由亮
23、氨酸取代了组氨酸。 随后该突变型基因就被成功用作该病原菌抗性检测的主导基因26， 说明该位点的组氨酸可能是 SDHIs类杀菌剂的结合位点。 Skinner等27通过对野生敏感型小麦壳针孢叶枯病菌(Mycosphaerella graminicola)菌株和抗萎锈灵突变体 (紫外诱变 )中编码 Sdh亚单位铁硫蛋白基因 (SdhB)的克隆和测序比对发现： 对萎锈灵抗性是由于在 SdhB亚单位 267位的组氨酸突变为酪氨酸或亮氨酸两种机制而产生的。 1998年， Mattson等28研究发现在 Paracoccus denitrificans中， SdhD 89位氨基酸的突变导致对萎锈灵产生抗性，
24、 Matsson等29于 2001年还检测到该菌的另一种抗性突变型为 SdhB(H228N)。 同样， Pleurotus ostreatus对萎锈灵的抗性也是由于 SdhB亚单位上的点突变引起的30。 2004年， Ito等31在研究 Coprinus cinereus对氟酰胺抗性时， 发现氟酰胺与萎锈灵存在交互抗性， 抗性是由于 SdhC基因 80位上天冬酰胺 (AAC)被替代为赖氨酸 (AAA)所致，之前所发现对萎锈灵的抗性突变都发生在 SdhB和 SdhD亚单位上。 2009年， Shima等32检测了米曲霉菌 (Aspergillus oryzae)对抗萎锈灵突变体的 3个突变位点，
25、 这 3个突变位点分别位于 SdhB、 SdhC和 SdhD三个亚单位上。 3.2 啶酰菌胺的抗性发生情况及其抗性机制2007年， Stammler等4研究结果表明： 灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)对啶酰菌胺的抗性是由于 SdhB亚单位第225位和 272位上的氨基酸突变所致， 同年， 巴斯夫公司还报道了 Botrytis elliptica在 SdhB亚单位位于 272位上的氨基酸由组氨酸突变为酪氨酸或精氨酸而对啶酰菌胺产生抗性， Avenot等33在有过 Pristine(pyraclostrobin+boscalid)使用史的果园检测到抗啶酰菌胺的 Alternaria
26、alternata菌株(EC50100 mg/L)， 离体研究表明抗性菌株与野生敏感菌株之间适合度无明显差异。 2008年， Avenot等34监测到对啶酰菌胺具极高水平抗性的 A. alternata菌株 (EC50500 mg/L， 菌丝生长速率法 )， 并且与萎锈灵存在交互抗药性， 通过比对抗性菌株和敏感菌株的 SdhB全序列发现有 2种抗性突变型分别为 277位上的组氨酸 (CAC)转变为酪氨酸 (TAC)或精氨酸 (CGC)。 在日本的田间检测到抗啶酰菌胺的黄瓜褐斑病菌 (Corynespora cassiicola)菌株， 其中极高抗菌株 (VHR)EC50 30 mg/L， 高抗
27、菌株 EC50值为 8.910.7 mg/L， 中抗菌株(MR) EC50值为 2.05.9 mg/L， 研究表明： 所有极高抗性菌株均为 SdhB278位上组氨酸 (CAC)突变为酪氨酸 (TAC)所致， 突变为精氨酸 (CGC)时则表现高抗， 中度抗性菌株的突变位点有 SdhC(S73P)和 SdhD(S89P，G109V)35-36。 此外， 2007年， Stevenson等37在田间检测到因 SdhB亚单位上的氨基酸由组氨酸突变为酪氨酸而引起西瓜蔓枯病菌 (Didymella bryoniae)对啶酰菌胺的抗性菌株， 所检测到的 5株抗性菌株的 EC503.0 mg/L， 约为敏感菌
28、株 (平均EC50=0.055 mg/L)的 54.5倍。 2008年， McGrath等38-39在检测瓜类白粉病菌 (Podosphaera xanthii)对常用药剂敏感性时，发现可以耐受高质量浓度啶酰菌胺的菌株。 3.3 其他1986年， Leroux等24在发现田间大麦散黑粉病菌(Ustilago nuda)对萎锈灵产生抗性的同时， 还发现另一类型对甲呋酰胺有抗性的菌株， 甲呋酰胺作为拌种剂时其对该大麦散黑粉菌株的抑制作用很低。 2004年， Ito等31报道Coprinus cinereus对氟酰胺的抗性， 经过分析发现抗性基因为编码 cytb560(线粒体膜中的 SdhC亚单位
29、)的基因， 导致SdhC 80位上的天冬酰胺 (AAC)被赖氨酸 (AAA)所替代。 为了明确 SDHIs类杀菌剂间的交互抗性情况， Avenot等40选取 A. alternata对啶酰菌胺具有抗性的 3个突变型和敏感的野生型， 采用菌丝生长速率法测定了它们对吡噻菌胺和氟吡菌酰胺的敏感性。 结果表明对啶酰菌胺敏感的野生型 A. alternata对吡噻菌胺和氟吡菌酰胺均表现敏感； 而对啶酰菌胺表现抗性的突变型 A. alternata对吡噻菌胺同样表现出不同程度的抗性， 但对氟吡菌酰胺无抗性。 同时 Avenot发现田间对啶酰菌胺有抗性的 D. bryoniae对吡噻菌胺也具有抗性， 说明啶
30、酰菌胺与吡噻菌胺间存在交互抗性。 与吡噻菌胺相反， 氟吡菌酰胺在离体条件下对 A. alternate的 SDH-突变体和野生型具有同样的抑制作用。 但在更深入的试验中发现对啶酰菌胺有抗性的突变型 SDHB-H277Y对氟吡菌酰胺敏感， 而突变型 SDHC-H134R对氟吡菌酰胺表现为低水平的抗性。 氟吡菌酰胺在交互抗药性中的差异性说明它与其他 SDHIs类杀菌剂在蛋白体复合物上的靶标位点存在差异。 其他药剂以及其他病原菌是否存在类似的交互抗药性差异现象有待进一步研究。 综上所述， 植物病原菌对 SDHIs类杀菌剂的抗性， 无论是田间抗性菌株还是室内诱导获得的抗药突变体， 突变位点主要发生在
31、SdhB基因上， 其次是 SdhD基因， 而 SdhC基因发生突变的比例最少。 4 SDHIs类杀菌剂抗性风险管理建议虽然 SDHIs类杀菌剂在国内有关抗性研究报道较少， 但国外已有大量有关田间抗性的报道， 该类药剂已被FRAC归为中度抗性风险杀菌剂， 为避免或延缓该类杀菌第3期169剂的抗性发生， FRAC对这类药剂的使用提出以下建议：严格按照生产厂家推荐的使用方法及用量使用； 若使用SDHIs类杀菌剂的单剂， 须与其他不同作用机制的药剂交替使用； 尽量将该类药剂与其他无交互抗性或负交互抗性药剂混合或混配来防治病害； 作物每生长季节使用含SDHIs类成分的药剂防治病害的次数不超过 3次， 并
32、且连续使用次数不超过 2次； 尽可能在发病前使用， 将 SDHIs类杀菌剂用作保护性药剂； 将使用抗病作物品种与化学防治相结合， 抗病品种能有效控制病害的发生， 可减少药剂的使用次数和减少病原菌因接触药剂而产生突变的几率； 在新药剂投入使用前期完成靶标病原菌对其敏感基线的建立， 并对其田间抗性发展进行实时监测和及时治理， 尽可能地延缓或避免其抗性的发生和发展。 参考文献：1 RUSSELL P E. Fungicide Resistance Action Committee (FRAC): A Resistance Activity UpdateJ. Outlooks on Pest Mana
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48、酸脱氢酶抑制剂类 (SDHIs)杀菌剂及其抗性研究进展(下转第172页)172第50卷农 药 AGROCHEMICALS光解的分解率都高达 16.2%29。 农药微乳剂的原药分解率的高低直接决定了农药微乳剂在使用过程中的药效， 所以作者认为如何降低农药微乳剂的热储、 冷储的分解率， 是促进农药微乳剂发展的重要因素。 3 结束语本文从拟三元相图在农药微乳剂中的应用出发， 讨论了农药微乳剂制备和应用中存在的一些问题， 并对其进行了详细的辨析和讨论， 这些问题的提出对农药微乳剂剂型的发展十分重要和必要。 虽然当今农药微乳剂的发展存在较大的瓶颈与争议， 但本质上都不是农药微乳剂剂型本身的原因造成的。 今后随着我国经济和综合国力的不断增强、 科学技术水平的不断提高， 作为 21世纪农药剂型发展的新星， 农药微乳剂一定能迎来再次飞跃发展的
